四肢イベントに対するチカグレロルの効果は？
チカグレロルは2型糖尿病（T2DM）と冠動脈疾患を有する患者における主要有害心血管イベント（MACE）と出血の増加を抑制しました。
血行再建術、急性四肢虚血（ALI）、切断を含む四肢イベントは、T2DMと動脈硬化を有する患者における主要な合併症ですが、チカグレロルがこれらの疾患リスクを低減できるかは不明です。
そこで今回は、四肢イベントに対するチカグレロルの効果を検討したTHEMIS試験の結果をご紹介します。
試験参加者はアスピリンに加えてチカグレロルを投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けられ、中央値で3年間追跡されました。
MACE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、四肢イベント（ALI、切断、血行再建術）、出血は独立した盲検の臨床イベント委員会によって判定されました。末梢動脈疾患（PAD）の有無はベースライン時に報告されました。
試験結果から明らかになったことは？
ランダム化された19,220例のうち、1,687例（8.8％）がベースライン時にPADを有していました。
| アスピリン+プラセボ投与群 | PAD有り | PADなし | ハザード比 HR |
| MACE | 10.7％ | 7.3％ | HR 1.48 P＜0.001 |
| 四肢イベント | 9.5％ | 0.8％ | HR 10.67 P＜0.001 |
プラセボを投与された患者では、PADはMACE（10.7％ vs. 7.3％；HR 1.48；P＜0.001）および四肢イベント（9.5％ vs. 0.8％；HR 10.67；P＜0.001）リスクの上昇と関連していました。
| アスピリン+プラセボ投与群 | アスピリン+チカグレロル投与群 | ハザード比 HR （95%CI） | |
| 四肢イベント | 1.6％ | 1.3％ | HR 0.77 （0.61〜0.96） P=0.022 |
| 血行再建術 | – | – | HR 0.79 （0.62〜0.99） P=0.044 |
| 急性四肢虚血（ALI） | – | – | HR 0.24 （0.08〜0.70） P=0.009 |
チカグレロルは四肢イベント（1.6％ vs. 1.3％、HR 0.77、95％CI 0.61〜0.96、P=0.022）を減少させ、血行再建術（HR 0.79、95％CI 0.62〜0.99、P=0.044）およびALI（HR 0.24、95％CI 0.08〜0.70、P=0.009）のリスクを有意に減少させました。この有益性は、PADの有無にかかわらず一貫していました（PAD有り：HR 0.80、95％CI 0.58〜1.11；PADなし：HR 0.76、95％CI 0.55〜1.05；交互作用のP=0.81）。
MACE（交互作用のP=0.40）またはTIMI大出血（交互作用のP=0.3239）については、PADに基づくチカグレロル vs. プラセボの効果修飾はみられませんでした。
コメント
四肢イベントに対するチカグレロルの効果については充分に検証されていません。
さて、ランダム化比較試験の結果、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化症の患者は四肢イベントのリスクが高く、チカグレロルはプラセボと比較して、四肢イベントの発生リスクを減少させました。一方で、出血リスクについては増加が認められたようです（抄録に記載なし）。
アスピリン+プラセボ併用療法との比較であるため、出血リスクが増加するのは致し方ないと考えられます。出血の重症度、出血部位、出血に伴う合併症など、イベントの詳細を確認する必要があると考えます。
チカグレロルである必要があるのか？例えばクロピドグレルでも同様の結果であるのか？アスピリンベースのDAPT（vs. アスピリン単剤）で、どのようなモニタリングが求められるのか？なども含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化症の患者は四肢イベントのリスクが高く、チカグレロルはプラセボと比較して、四肢イベントの発生リスクを減少させたが、出血リスクを増加させた。
根拠となった試験の抄録
背景：チカグレロルは2型糖尿病（T2DM）と冠動脈疾患を有する患者における主要有害心血管イベント（MACE）と出血の増加を抑制した。血行再建術、急性四肢虚血（ALI）、切断を含む四肢イベントは、T2DMと動脈硬化を有する患者における主要な罹患率である。
目的：本研究では、四肢イベントに対するチカグレロルの効果を検討した。
方法：患者はアスピリンに加えてチカグレロルを投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けられ、中央値で3年間追跡された。MACE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、四肢イベント（ALI、切断、血行再建術）、出血は独立した盲検の臨床イベント委員会によって判定された。末梢動脈疾患（PAD）の有無はベースライン時に報告された。
結果：ランダム化された19,220例のうち、1,687例（8.8％）がベースライン時にPADを有していた。プラセボを投与された患者では、PADはMACE（10.7％ vs. 7.3％；HR 1.48；P＜0.001）および四肢イベント（9.5％ vs. 0.8％；HR 10.67；P＜0.001）リスクの上昇と関連していた。チカグレロルは四肢イベント（1.6％ vs. 1.3％、HR 0.77、95％CI 0.61〜0.96、P=0.022）を減少させ、血行再建術（HR 0.79、95％CI 0.62〜0.99、P=0.044）およびALI（HR 0.24、95％CI 0.08〜0.70、P=0.009）を有意に減少させた。この有益性は、PADの有無にかかわらず一貫していた（PAD有り：HR 0.80、95％CI 0.58〜1.11；PADなし：HR 0.76、95％CI 0.55〜1.05；交互作用のP=0.81）。MACE（交互作用のP=0.40）またはTIMI大出血（交互作用のP=0.3239）については、PADに基づくチカグレロル vs. プラセボの効果修飾はみられなかった。
結論：T2DMとアテローム性動脈硬化症の患者は四肢イベントのリスクが高い。チカグレロルはこのリスクを減少させたが、出血を増加させた。チカグレロルとアスピリンの併用療法を評価する今後の試験により、冠動脈疾患のない患者を含むPAD患者におけるこのような治療法のベネフィット／リスクがさらに解明されるであろう。
（2型糖尿病患者におけるチカグレロルとプラセボの心血管効果を比較する試験［THEMIS］：NCT01991795）
キーワード：長期チカグレロル；心筋梗塞；リアルワールドエビデンス
引用文献
Limb Outcomes With Ticagrelor Plus Aspirin in Patients With Diabetes Mellitus and Atherosclerosis
Marc P Bonaca et al. PMID: 38658101 DOI: 10.1016/j.jacc.2024.03.377
J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30;83(17):1627-1636. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.377.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38658101/
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