症候性末梢動脈疾患の血管内血行再建術後における術後コントロールに最適な治療法は？
VOYAGER PAD（Vascular Outcomes Study of ASA Along With Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease）試験において、リバーロキサバンとアスピリンの併用療法はアスピリン単独療法と比較して、下肢血行再建術（lower extremity revascularization, LER）後の主要心イベントと虚血肢イベントを減少させました。しかし、血管内血行再建術を受けた患者における抗血小板薬や抗凝固薬の効果はこれまでに報告されていません。
そこで今回は、血管内血行再建術を受けた患者を対象に、リバーロキサバン＋アスピリンとアスピリン単独との有効性・安全性を比較検討したVOYAGER PAD試験の事後解析の結果をご紹介します。
VOYAGER PAD試験では6,564例の症候性末梢動脈疾患患者がランダムに割り付けられ、リバーロキサバン2.5mg BIDまたはプラセボとアスピリン100mgを1日1回投与する二重盲検比較試験が行われました。
有効性の主要評価項目は、急性四肢虚血、血管性大断端、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の複合であり、安全性の主要エンドポイントは心筋梗塞における血栓溶解療法に伴う大出血（Thrombolysis in Myocardial Infarction major bleeding, TIMI Major Bleeding*）でした。
血管内血行再建術を受けた患者のサブグループも事前に規定されていました。
試験結果から明らかになったことは？
血管内血行再建術は4,379例（66.7％）に、外科的血行再建術は2,185例（33.3％）に施行されました。
| 主要評価項目 （急性四肢虚血、血管性大断端、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の複合） | |
| 全体 | ハザード比 0.85（95％CI 0.76〜0.96） |
| 血管内治療 | ハザード比 0.89（95％CI 0.76〜1.03） |
| 外科的下肢血行再建術 | ハザード比 HR 0.81（95％CI 0.67〜0.98） 交互作用のP＝0.43 |
3年間の追跡で、リバーロキサバンは主要転帰のリスクを15％低下させた（ハザード比［HR］0.85、95％CI 0.76〜0.96）。絶対リスク低下は6ヵ月時で0.92％、3年時で1.04％であり、血管内治療（HR 0.89、95％CI 0.76〜1.03）または外科的下肢血行再建術（HR 0.81、95％CI 0.67〜0.98；交互作用のP＝0.43）を受けた患者で一貫した有益性が認められました。
血管内治療を受けた患者において、リバーロキサバンはアスピリン単独投与と比較して、血管を病因とする急性四肢虚血または下肢切断のリスクを30％減少させ（HR 0.70、95％CI 0.54〜0.90；P＝0.005）、絶対リスク減少率は6ヵ月で1.0％、3年で2.0％でした。血管内治療を受けた患者のうち、クロピドグレルによる二重抗血小板療法を併用した期間の中央値は31日（四分位範囲 30～58）でした。バックグラウンドのクロピドグレルの有無にかかわらず、リバーロキサバンには一貫した有効性が認められました。
TIMI Major Bleedingは、血管内治療コホートではリバーロキサバン群とアスピリン群で有意に高く（HR 1.66、95％CI 1.06〜2.59）、3年後の絶対リスク増加は0.9％で、頭蓋内出血や致死的出血の増加は認められませんでした（HR 0.86、95％CI 0.40〜1.87；P＝0.71）。
リバーロキサバンによる死亡率は血管内治療群で高いことが示されましたが（HR 1.24、95％CI 1.02〜1.52）、この所見は特定の部位に限られたものでした。
コメント
末梢動脈疾患は、下肢の動脈が狭窄あるいは血管の塞栓によって血流が悪化することにより、下肢にさまざまな症状を引き起こします。以前は、「閉塞性動脈硬化症」あるいは「下肢慢性動脈閉塞症」とも呼称されていましたが、疾患の発症原因に関係なく「末梢動脈疾患」に国際的に統一されています。
さまざまな原因により引き起こされることが報告されていますが、大半は動脈硬化によって腹部大動脈から下肢動脈の血流が低下することが知られています。同様に動脈硬化を原因とする狭心症や心筋梗塞、脳梗塞などを合併することが多いことから、末梢動脈疾患を有する患者では全身の動脈硬化症についてモニタリングする必要があります。
末梢動脈疾患の治療法としては、抗血小板薬や抗凝固薬の内服や、外科手術として血行再建術が行われます。しかし、血管内血行再建術を受けた患者における抗血小板薬や抗凝固薬の効果はこれまでに報告されていません。
さて、ランダム化比較試験の事後解析の結果、末梢動脈疾患に対する下肢血行再建術後にリバーロキサバンをアスピリンまたは二重抗血小板療法に追加することは、虚血リスクを減少させました。ただし、頭蓋内出血や致死的出血のリスクを増加させなかったものの、大出血については増加が認められました。
リスク・ベネフィットによりますが、患者予後を踏まえると、より深刻な急性四肢虚血、血管性大断端、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の発生リスクを低減できることは大きなアドバンテージとなります。治療に伴い出血傾向となることから、ある程度の出血は予測が立てられます。また過去の研究結果において、治療を受ける患者は、治療を行う医療者と比較して、出血リスクを懸念する割合が低いことが示されています。
したがって、治療中の継続的なモニタリングは当然のことながら、ある程度のリスクを許容し、積極的治療を行うことについて前向きに検討したほうが患者予後を改善できると考えられます。
とはいえ、本試験はランダム化比較試験の事後解析であることから、あくまでも相関関係が示されたに過ぎません。追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 末梢動脈疾患に対する下肢血行再建術後にリバーロキサバンをアスピリンまたは二重抗血小板療法に追加することは、虚血リスクを減少させ、頭蓋内出血や致死的出血のリスクを増加させることなく大出血を増加させるようであった。
根拠となった試験の抄録
背景：VOYAGER PAD（Vascular Outcomes Study of ASA Along With Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease）試験において、リバーロキサバンとアスピリンの併用療法はアスピリン単独療法と比較して、下肢血行再建術（LER）後の主要心イベントと虚血肢イベントを減少させた。血管内血行再建術を受けた患者における効果はこれまで報告されていない。
方法：VOYAGER PAD試験では6,564例の症候性末梢動脈疾患患者をランダムに割り付け、リバーロキサバン2.5mg BIDまたはプラセボとアスピリン100mgを1日1回投与する二重盲検比較試験を行った。
有効性の主要評価項目は、急性四肢虚血、血管性大断端、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の複合であった。
安全性の主要エンドポイントは心筋梗塞における血栓溶解療法に伴う大出血（Thrombolysis in Myocardial Infarction major bleeding, TIMI Major Bleeding*）であった。血管内再灌流を受けた患者のサブグループも事前に規定した。
TIMI Major Bleeding分類*
・頭蓋内出血、又は
・ヘモグロビン（Hbg）の減少≥5 g/dL（又は、ヘモグロビンが入手不能な場合、ヘマトクリットの減少≥15%）による臨床的に明らかな出血の兆候、又は
・致死的出血（7日以内に直接死に至る出血イベント）
結果：血管内血行再建術は4,379例（66.7％）に、外科的血行再建術は2,185例（33.3％）に施行された。3年間の追跡で、リバーロキサバンは主要転帰のリスクを15％低下させた（ハザード比［HR］0.85、95％CI 0.76〜0.96）。絶対リスク低下は6ヵ月時で0.92％、3年時で1.04％であり、血管内治療（HR 0.89、95％CI 0.76〜1.03）または外科的LER（HR 0.81、95％CI 0.67〜0.98；交互作用のP＝0.43）を受けた患者で一貫した有益性が認められた。血管内治療を受けた患者において、リバーロキサバンはアスピリン単独投与と比較して、血管を病因とする急性四肢虚血または下肢切断のリスクを30％減少させ（HR 0.70、95％CI 0.54〜0.90；P＝0.005）、絶対リスク減少率は6ヵ月で1.0％、3年で2.0％であった。血管内治療を受けた患者のうち、クロピドグレルによる二重抗血小板療法を併用した期間の中央値は31日（四分位範囲 30～58）であった。バックグラウンドのクロピドグレルの有無にかかわらず、リバーロキサバンには一貫した有効性が認められた。TIMI Major Bleedingは、血管内治療コホートではリバーロキサバン群とアスピリン群で有意に高く（HR 1.66、95％CI 1.06〜2.59）、3年後の絶対リスク増加は0.9％で、頭蓋内出血や致死的出血の増加は認められなかった（HR 0.86、95％CI 0.40〜1.87；P＝0.71）。リバーロキサバンによる死亡率は血管内治療群で高かったが（HR 1.24、95％CI 1.02〜1.52）、この所見は特定の部位に限られたものであった。
結論：末梢動脈疾患に対する下肢血行再建術後にリバーロキサバンをアスピリンまたは二重抗血小板療法に追加することは、虚血リスクを減少させ、頭蓋内出血や致死的出血のリスクを増加させることなく大出血を増加させる。これらの効果は血管内治療と外科的治療で一貫しており、四肢の重大な有害事象に対しても有意な効果を示した。これらのデータは症候性末梢動脈疾患に対する血管内インターベンション後のアスピリンまたは二重抗血小板療法に加えてリバーロキサバンを使用することを支持するものである。
引用文献
Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin Alone After Endovascular Revascularization for Symptomatic PAD: Insights From VOYAGER PAD
Jennifer Rymer et al. PMID: 37850397 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063806
Circulation. 2023 Oct 18. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063806. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37850397/
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