― 2件の第3相ランダム化比較試験（Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020）
臨床疑問（Clinical Question）
細菌性腟症（Bacterial Vaginosis：BV）の女性に対して、アストドリマー（Astodrimer）1%膣用ゲルはプラセボと比較して臨床的治癒率を改善し、安全に使用できるのでしょうか？
研究の背景
細菌性腟症（BV）は、生殖年齢女性に最も多い腟感染症の一つであり、腟分泌物の増加、腟臭（魚臭様臭気）、腟内細菌叢の乱れを特徴とします。
BVは早産や性感染症リスク増加とも関連しており、適切な治療が重要です。
現在の標準治療はメトロニダゾール、クリンダマイシンなどの抗菌薬ですが、再発率が高い、バイオフィルムが残存しやすい、抗菌薬耐性への懸念といった課題があります。
アストドリマー（Astodrimer, SPL7013）は、デンドリマー（樹状高分子）を有効成分とする非抗菌薬であり、細菌の付着やバイオフィルム形成を阻害することによってBVを改善すると考えられています。
本研究では、Astodrimer 1%膣用ゲルの有効性と安全性を確認するため、2件の第3相ランダム化比較試験が実施されました。
PICO
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| P（Patients） | 細菌性腟症（BV）の女性 |
| I（Intervention） | Astodrimer 1% vaginal gel（5 gを1日1回、7日間投与） |
| C（Comparison） | プラセボゲル |
| O（Outcome） | 臨床的治癒率、Nugent治癒率、症状改善、安全性 |
試験デザイン
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 2件の第3相、多施設、ランダム化、プラセボ対照試験 |
| Study 1 | 米国 |
| Study 2 | 米国・ドイツ・ベルギー |
| 割付 | 1:1 |
| 介入 | アストドリマー1%ゲルまたはプラセボ |
| 投与期間 | 7日間 |
| 主要評価時期 | Day 9–12 |
| 追跡評価 | Day 21–30 |
| 主要解析 | Modified intention-to-treat解析 |
主要評価項目
Clinical cure（臨床的治癒） ※以下3項目をすべて満たすことと定義
- BV様帯下（たいげ：おりもの）がない
- clue cell（クルーセル） <20%
- Whiff test（ホイッフテスト：臭気テスト）陰性
対象患者
| 試験 | アストドリマー | プラセボ |
|---|---|---|
| Study 1 | 127例 | 123例 |
| Study 2 | 128例 | 123例 |
試験結果から明らかになったことは？
主要評価項目（Clinical Cure：Day 9–12）
| 試験 | アストドリマー | プラセボ | P値 |
|---|---|---|---|
| Study 1 | 50.4%（59/117） | 16.5%（19/115） | <0.001 |
| Study 2 | 56.7%（68/120） | 21.4%（25/117） | <0.001 |
両試験ともアストドリマー群で有意に高い治癒率が認められました。
Day 21–30のClinical Cure
| 結果 |
|---|
| アストドリマー群で改善傾向を認めたが、プラセボとの差は統計学的に有意ではなかった。 |
Nugent Cure（Day 9–12）
（Nugent score ≤3） ※膣分泌液内の細菌バランスを顕微鏡で観察してスコア判定する
| 試験 | アストドリマー | プラセボ | P値 |
|---|---|---|---|
| Study 1 | 12.8% | 2.6% | 0.004 |
| Study 2 | 13.3% | 5.1% | 0.030 |
症状改善
アストドリマー群ではプラセボ群より腟分泌物の消失、腟臭の消失を報告した患者割合がDay 9–12およびDay 21–30で高く認められました。
安全性
| 項目 | アストドリマー | プラセボ |
|---|---|---|
| 治療関連有害事象 | 14.7%（37/252） | 9.4%（23/244） |
| 外陰・腟カンジダ症 | 2.4%（6/252） | 抄録に記載なし |
有害事象は概ね軽度で、一過性でした。
研究結果まとめ
| 評価項目 | 結果 |
|---|---|
| Clinical cure（Day 9–12） | アストドリマーで有意に改善 |
| Clinical cure（Day 21–30） | 改善傾向だが有意差なし |
| Nugent cure | 有意に改善 |
| 帯下の改善 | 改善 |
| 腟臭の改善 | 改善 |
| 安全性 | 概ね良好 |
著者らの結論
アストドリマー1%膣用ゲルは、BVの臨床的治癒率を改善し、症状を軽減した。忍容性も良好であり、細菌性腟症女性に対する有効かつ安全な治療選択肢となることが示されました。
試験の限界（批判的吟味）
① プラセボとの比較のみで、標準治療との直接比較ではない
本試験はプラセボ対照試験であり、メトロニダゾールやクリンダマイシンなど現在の標準治療との比較は行われていません。そのため、アストドリマーが既存治療より優れているか、あるいは同等であるかは本研究から判断できません。
② 長期的な再発抑制効果は評価できない
評価時点はDay 9–12およびDay 21–30までであり、BVの大きな課題である数か月単位の再発予防効果については検証されていません。
③ Day 21–30では統計学的有意差が得られなかった
主要評価項目では短期的な有効性が示されましたが、Day 21–30の臨床的治癒率ではプラセボとの差は統計学的に有意ではなく、治療効果の持続性には不確実性が残ります。
④ 地域的な一般化可能性には限界がある
対象は米国、ドイツ、ベルギーの女性であり、人種や腟内細菌叢の地域差を考慮すると、日本人を含む他地域の患者へ結果をそのまま適用できるとは限りません。
⑤ 有害事象の詳細は限定的
抄録では有害事象は概ね軽度とされていますが、頻度や重症度、治療中止との関連など詳細な安全性情報は抄録で示されていません。
⑥ バイオフィルムへの直接的効果は臨床的に評価されていない
アストドリマーはバイオフィルム阻害作用を有すると考えられていますが、本試験ではその作用機序を裏付ける微生物学的・画像学的評価は実施されていません。
実臨床への応用
本研究は、アストドリマー1%膣用ゲルが細菌性腟症に対して短期的な臨床的治癒率を有意に改善し、帯下や腟臭などの症状改善にも寄与することを示した2つの第3相ランダム化比較試験です。抗菌薬ではなく、細菌の付着やバイオフィルム形成を阻害するという作用機序を有する点も特徴であり、抗菌薬耐性の観点からも注目されます。
一方で、本研究はプラセボとの比較であり、標準治療であるメトロニダゾールやクリンダマイシンとの直接比較は行われていません。また、BVは再発率が高い疾患ですが、本試験では長期的な再発予防効果は評価されていません。
したがって、アストドリマーは短期治療の新たな選択肢として有望である一方、既存治療との位置づけや長期管理における役割については、さらなる比較試験や長期追跡研究が求められます。
まとめ
- BV女性を対象とした2件の第3相ランダム化プラセボ対照試験
- アストドリマー1%膣用ゲル（7日間投与）はDay 9–12の臨床的治癒率を有意に改善
- Nugent治癒率、帯下・腟臭の改善も認められた
- Day 21–30では改善傾向はみられたが、臨床的治癒率の有意差は認められなかった
- 有害事象は概ね軽度で忍容性は良好
- 標準治療との直接比較や長期再発予防効果は今後の検討課題である
アストドリマーナトリウム（SPL7013）は、ウイルス表面のタンパク質に結合して宿主細胞への付着・侵入を物理的にブロックする、非ペプチド性のデンドリマー型抗ウイルス成分です。新型コロナウイルスやHIV、HSV（ヘルペス）、RSウイルスなど広範なウイルスに対する殺ウイルス・阻害活性が研究されています。
細菌性膣症（膣炎）は、膣内の常在菌バランスが崩れて起こる状態であり、特定の菌増殖に起因するものではありません。このため、既存薬では充分な効果が得られない、あるいは治療が長期になることがあります。アストドリマーは、主にウイルスに対して効力を発揮しますが、本試験の結果から、広く細菌にも効果的であることが明らかとなりました。
試験期間は最大で30日であり、より長期的な有効性・安全性については不明です。既存薬との比較が気にかかるところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 2件のランダム化比較試験の結果、アストドリマー1％ゲルが細菌性膣炎の女性に対する効果的で安全かつ忍容性の高い治療法だった。
根拠となった試験の抄録
目的： アストドリマーは、細菌性膣炎（BV）の治療および再発予防を目的とした膣ゲル製剤であるデンドリマー製剤です。本研究の目的は、BV治療におけるアストドリマー1％ゲルの有効性と安全性を確認することでした。
研究デザイン： 細菌性腟症の女性を、アストドリマー1％ゲル（研究1は米国で実施、N=127；研究2は米国、ドイツ、ベルギーで実施、N=128）またはプラセボゲル（研究1、N=123；研究2、N=123）に1：1の比率で無作為に割り付け、5gを1日1回7日間腟内に投与した。主要評価項目は臨床的治癒であり、9～12日目にi）細菌性腟症の腟分泌物がないこと、ii）クルーセルが20％未満であること、iii）ウィフテストが陰性であることと定義した。副次的有効性解析には、21～30日目の臨床的治癒が含まれた。9～12日目および21～30日目のその他の評価項目には、Nugent治癒（Nugentスコア≦3）、症状の消失、および有害事象が含まれた。修正された治療意図集団における主要解析では、解析センター別に層別化したコックラン・マンテル・ヘンゼル検定を用い、両側有意水準α = .05とした。
結果： アストドリマー1％ゲルは、主要有効性評価項目および選択された副次的有効性評価項目においてプラセボよりも優れていました。9～12日目の臨床治癒率は、アストドリマー群で50.4％（59/117）対16.5％（19/115、P < .001）（試験1）、アストドリマー群で56.7％（68/120）対21.4％（25/117、P < .001）（試験2）でした。21～30日目の臨床治癒結果は同様の傾向を示しましたが、プラセボとの差は統計的に有意ではありませんでした。 9～12日目のヌジェント治癒率は、アストドリマー群とプラセボ群でそれぞれ12.8%（15/117）対2.6%（3/115、P = .004）（試験1）、13.3%（16/120）対5.1%（6/117、P = .030）（試験2）でした。アストドリマー投与群では、プラセボ群と比較して、9～12日目および21～30日目に膣分泌物および膣臭が消失したと報告した女性の割合が高くなりました。有害事象は概して軽度で自然に消失しました。両試験を合わせた結果、治療に関連する可能性のある有害事象は、アストドリマー投与患者の14.7%（37/252）に対し、プラセボ投与患者では9.4%（23/244）に発生し、アストドリマー投与患者の2.4%（6/252）に外陰膣カンジダ症が報告された。
結論： これらの結果は、アストドリマー1％ゲルが細菌性膣炎の女性に対する効果的で安全かつ忍容性の高い治療法であることを裏付けている。
キーワード： アストドリマーゲル；細菌性膣炎；バイオフィルム；デンドリマー；SPL7013；治療；VivaGel®
引用文献
Two phase 3, double-blind, placebo-controlled studies of the efficacy and safety of Astodrimer 1% Gel for the treatment of bacterial vaginosis
Steven E Chavoustie et al.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020 Feb:245:13-18. doi: 10.1016/j.ejogrb.2019.11.032. Epub 2019 Nov 28.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31812702/
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