SURPASS-CVOT試験から考えるGLP-1/GIP二重作動薬の位置づけ
チルゼパチドとデュラグルチド、どちらが患者予後に優れているのか？
チルゼパチド（tirzepatide）は、GLP-1受容体とGIP受容体の二重作動薬として登場し、血糖改善および体重減少効果の大きさから注目を集めてきました。一方で、心血管アウトカムへの影響については、これまで明確なエビデンスが示されていませんでした。
今回ご紹介する SURPASS-CVOT試験 は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する2型糖尿病患者を対象に、チルゼパチドと心血管イベント抑制効果が既に確立しているデュラグルチドを直接比較した、大規模ランダム化比較試験です。
試験結果から明らかになったことは？
◆背景
GLP-1受容体作動薬の一部（リラグルチド、セマグルチド、デュラグルチドなど）は、心血管イベント抑制効果を有することが大規模CVOTで示されています。一方、チルゼパチドは代謝改善効果が顕著であるものの、
- 体重減少が心血管イベント減少につながるのか
- GIP受容体刺激が心血管リスクにどう影響するのか
といった点は未解明でした。
本試験は「チルゼパチドは少なくともデュラグルチドに劣らないか」を検証する目的で設計されています。
◆研究概要（SURPASS-CVOT）
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 活性対照・二重盲検・非劣性ランダム化比較試験 |
| 対象 | ASCVDを有する2型糖尿病患者 |
| 割付 | チルゼパチド（最大15 mg週1回皮下注） vs デュラグルチド（1.5 mg週1回） |
| 主要評価項目 | 心血管死・心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイント |
| 非劣性マージン | HR上限 1.05（95.3% CI） |
| 優越性判定 | HR上限 <1.00 |
| 試験名 | SURPASS-CVOT |
| 試験登録 | NCT04255433 |
◆患者背景
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 解析対象 | 13,165例（mITT） |
| 年齢 | 平均64.1歳 |
| 女性 | 29.0% |
| BMI | 平均32.6 kg/m² |
| HbA1c | 平均8.4% |
| 糖尿病罹病期間 | 平均14.7年 |
| 併存疾患 | 全例ASCVD |
◆試験結果（主要評価項目）
心血管イベント（一次複合エンドポイント）
| 群 | イベント発生率 | ハザード比（HR） | 95.3%CI | p値 |
|---|---|---|---|---|
| チルゼパチド | 12.2%（801例） | 0.92 | 0.83–1.01 | 非劣性 p=0.003 |
| デュラグルチド | 13.1%（862例） | 参照 | — | 優越性 p=0.09 |
ポイント
- チルゼパチドは非劣性を達成
- 優越性は示されなかった
安全性
- 全体の有害事象発生率は両群で概ね同程度
- 消化管系有害事象（悪心・嘔吐など）はチルゼパチド群で多いと報告
この試験から何が言えるか
- チルゼパチドは、心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、少なくともデュラグルチドと同程度の心血管安全性を有する
- 体重減少効果の大きさが、短〜中期的な心血管イベント減少に直結するとは限らない
- 心血管予防の観点では「優越」ではなく「非劣性」という位置づけ
試験の限界
本試験結果を解釈するうえで、以下の点には注意が必要です。
- 非劣性試験であり、優越性を示す設計ではない
→ 心血管イベントを「より減らす」ことを証明した試験ではない。 - 比較対象がデュラグルチドである点
→ プラセボ対照ではなく、すでに心血管保護効果が確立した薬剤との比較である。 - 追跡期間の制約
→ 長期（10年以上）での心血管イベントや死亡への影響は評価されていない。 - ASCVDを有する患者に限定
→ 一次予防（ASCVD未発症患者）への外挿はできない。 - 消化管系有害事象の影響
→ 実臨床では忍容性が継続率やアウトカムに影響する可能性がある。
今後の展望
- チルゼパチドの長期心血管アウトカムの評価
- 他のGLP-1受容体作動薬（セマグルチドなど）との比較
- 一次予防集団における検証
- 心血管アウトカムと体重減少・脂質改善との関連解析
コメント
◆まとめ
SURPASS-CVOT試験により、チルゼパチドは
「心血管疾患を有する2型糖尿病患者において、デュラグルチドに劣らない心血管安全性を持つ」
ことが示されました。
一方で、心血管イベント抑制における明確な優位性は示されていません。
今後は、代謝改善薬としての強みと心血管予防薬としての位置づけを分けて考える視点が重要になります。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験（SURPASS-CVOT試験）の結果、2型糖尿病および動脈硬化性心血管疾患の患者において、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合リスクに関して、チルゼパチドはデュラグルチドに対して非劣性であった。
根拠となった試験の抄録
背景： グルカゴン様ペプチド-1受容体およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体の二重インクレチン作動薬であるチルゼパチドは、血糖コントロールと体重に好ましい効果をもたらす。心血管アウトカムへの影響は不明である。
方法： 2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する患者を、心血管イベントの発生率を低下させることが示されている薬剤であるチルゼパチド（最大15 mg）またはデュラグルチド（1.5 mg）の週1回の皮下注射を受ける群に1：1の比率で無作為に割り付ける、実薬対照対照二重盲検非劣性試験を実施した。主要評価項目は、心血管原因による死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合とし、ハザード比の95.3%信頼区間の上限に対するマージン1.05で、チルゼパチドのデュラグルチドに対する非劣性を検定した。上限が1.00未満の場合、チルゼパチドがデュラグルチドよりも優れていると判断された。
結果： 合計13,299人の患者がランダム化され、その後、134人が組み入れ基準を満たさなかったため除外された。修正治療意図集団には、ティルゼパチド群に6,586人、デュラグルチド群に6,579人が含まれた。患者の平均年齢（±SD）は64.1±8.8歳、女性は29.0%、平均BMI（体重（kg）を身長（m）の2乗で割った値）は32.6±5.5、平均グリコヘモグロビン値は8.4±0.9%、平均糖尿病罹病期間は14.7±8.8年であった。主要評価項目イベントは、ティルゼパチド群で801人（12.2%）、デュラグルチド群で862人（13.1%）に発現しました（ハザード比0.92、95.3%信頼区間0.83～1.01、非劣性p = 0.003、優越性p = 0.09）。有害事象の発現率は両群で同程度でしたが、消化器系の有害事象はティルゼパチド群でより多く認められました。
結論： 2型糖尿病および動脈硬化性心血管疾患の患者において、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞、または脳卒中の複合リスクに関して、チルゼパチドはデュラグルチドに対して非劣性であった。
資金提供： イーライリリー社
試験登録番号： ClinicalTrials.gov番号 NCT04255433
引用文献
Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes
Stephen J Nicholls et al. PMID: 41406444 DOI: 10.1056/NEJMoa2505928
N Engl J Med. 2025 Dec 18;393(24):2409-2420. doi: 10.1056/NEJMoa2505928.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41406444/
コメント