急性薬物乱用の有無によらずアトゲパントは有効なのか？
急性の薬物過剰使用（薬物乱用）は、しばしば慢性片頭痛と関連し、痛みの強さ、障害の大きさ、24時間鎮痛アウトカムの悪化と関連していることが報告されています。また、エピソード性片頭痛（episodic migraine, EM）から慢性片頭痛（chronic migraine, CM）への進行や、頭痛の基礎疾患がありながら急性期の頭痛薬を使いすぎている患者における二次性頭痛の一種である薬物乱用頭痛の危険因子ともされています。片頭痛患者における急性の薬物過剰使用の有病率の高さと障害者数の増加から、症候性の急性期薬剤の使用を減らす、より効果的な予防治療が必要とされています。
アトゲパントは片頭痛の予防治療薬として承認されている経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬です。このため、急性薬物乱用において、アトゲパントが有効である可能性がありますが、充分に検証されていません。
そこで今回は、慢性片頭痛（CM）の予防的治療に対するアトゲパントの有効性を、急性薬物乱用の有無にかかわらず評価したランダム化比較試験（PROGRESS試験）の結果をご紹介します。
この第3相、12週間のランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験のサブグループ解析では、CM歴が1年以上で、4週間のベースライン期間中に月間頭痛日数（MHD）が15日以上、月間片頭痛日数（MMD）が8日以上の成人が評価されました。
試験参加者は、プラセボ、アトゲパント30mg 1日2回（BID）、またはアトゲパント60mg 1日1回（QD）に12週間ランダムに割り付けられ（1：1：1）、急性薬物乱用の状態（トリプタン/エルゴタミンを月10日以上、単純鎮痛薬を月15日以上、またはトリプタン/エルゴタミン/単純鎮痛薬の組み合わせを月10日以上）別に解析されました。
本試験のアウトカムには、平均MMD、MHD、月間の急性期薬物使用日数のベースラインからの変化、12週間にわたる平均MMDの50％以上の減少、および患者報告アウトカム（PRO）測定が含まれました。
試験結果から明らかになったことは？
修正intent-to-treat集団の755人の参加者のうち、500人（66.2％）がベースラインの急性薬物過剰使用基準を満たしました（プラセボ：n=169 [68.7％]、アトゲパント30mg BID：n=161 [63.6％]、アトゲパント60mg QD：n=170 [66.4％]）。
| 月間片頭痛日数（MMD） | プラセボとの最小二乗平均差（LSMD） |
| アトゲパント30mg BID | LSMD -2.7（95％CI -4.0 ～ -1.4） |
| アトゲパント60mg QD | LSMD -1.9（95％CI -3.2 ～ -0.6） |
MMDのプラセボとの最小二乗平均差（LSMD）は、アトゲパント30mg BIDで-2.7（95％CI -4.0 ～ -1.4）、アトゲパント60mg QDで-1.9（95％CI -3.2 ～ -0.6）でした。
| 月間頭痛日数（MHD）の平均 | プラセボとの最小二乗平均差（LSMD） |
| アトゲパント30mg BID | LSMD -2.8（95％CI -4.0 ～ -1.5） |
| アトゲパント60mg QD | LSMD -2.1（95％CI -3.3 ～ -0.8） |
| 平均急性薬物使用日数 | プラセボとの最小二乗平均差（LSMD） |
| アトゲパント30mg BID | LSMD -2.8（95％CI -4.1 ～ -1.6） |
| アトゲパント60mg QD | LSMD -2.6（95％CI -3.9 ～ -1.3） |
| MMDが50％以上減少した参加者の割合 | オッズ比（95%CI） |
| アトゲパント30mg BID | オッズ比 2.5（95％CI 1.5～4.0） |
| アトゲパント60mg QD | オッズ比 2.3（95％CI 1.4～3.7） |
平均MHD（LSMD -2.8、95％CI -4.0 ～ -1.5およびLSMD -2.1、95％CI -3.3 ～ -0.8）および平均急性薬物使用日数（LSMD -2.8、95％CI -4.1 ～ -1.6およびLSMD -2.6、95％CI -3.9 ～ -1.3）が減少し、アトゲパント30mg BIDおよびアトゲパント60mg QDでは、MMDが50％以上減少した参加者の割合が高いことが示されました（オッズ比 2.5、95％CI 1.5～4.0およびオッズ比 2.3、95％CI 1.4～3.7）。
アトゲパント投与群では、12週間にわたって急性薬物乱用基準を満たす割合が52.1～61.9％減少しました。アトゲパントはPRO指標を改善しました。
急性薬物過剰使用のないサブグループでも同様の結果が観察されました。
コメント
片頭痛の予防治療薬としてアトゲパントが使用されています。一方、急性薬物乱用に対する効果については充分に検証されていません。
さて、二重盲検ランダム比較試験の結果、平均MMDs、MHDs、急性薬物乱用日数の減少、急性薬物乱用基準を満たす参加者の割合の減少、およびPROの改善から明らかなように、アトゲパントは、急性薬物乱用の有無にかかわらず、CM参加者に有効であることが示されました。
本研究は事後解析であるため、あくまでも仮説生成的な結果です。再現性の確認も含め、更なる検証が求められます。
とはいえ、非常に期待できる結果です。重度の片頭痛患者における急性薬物乱用、2次性の
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム比較試験の結果、平均MMDs、MHDs、急性薬物乱用日数の減少、急性薬物乱用基準を満たす参加者の割合の減少、およびPROの改善から明らかなように、アトゲパントは、急性薬物乱用の有無にかかわらず、CM参加者に有効であった。
根拠となった試験の抄録
背景と目的：アトゲパントは片頭痛の予防治療薬として承認されている経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬である。われわれは、慢性片頭痛（CM）の予防的治療に対するアトゲパントの有効性を、急性薬物乱用の有無にかかわらず評価した。
方法：この第3相、12週間のランダム化、二重盲検、プラセボ対照PROGRESS試験のサブグループ解析では、CM歴が1年以上で、4週間のベースライン期間中に月間頭痛日数（MHD）が15日以上、月間片頭痛日数（MMD）が8日以上の成人を評価した。参加者は、プラセボ、アトゲパント30mg 1日2回（BID）、またはアトゲパント60mg 1日1回（QD）に12週間ランダムに割り付けられ（1：1：1）、急性薬物乱用の状態（トリプタン/エルゴットを月10日以上、単純鎮痛薬を月15日以上、またはトリプタン/エルゴット/単純鎮痛薬の組み合わせを月10日以上）別に解析された。
アウトカムには、平均MMD、MHD、月間の急性期薬物使用日数のベースラインからの変化、12週間にわたる平均MMDの50％以上の減少、および患者報告アウトカム（PRO）測定が含まれた。
結果：修正intent-to-treat集団の755人の参加者のうち、500人（66.2％）がベースラインの急性薬物過剰使用基準を満たした（プラセボ：n=169 [68.7％]、アトゲパント30mg BID：n=161 [63.6％]、アトゲパント60mg QD：n=170 [66.4％]）。MMDのプラセボとの最小二乗平均差（LSMD）は、アトゲパント30mg BIDで-2.7（95％CI -4.0 ～ -1.4）、アトゲパント60mg QDで-1.9（95％CI -3.2 ～ -0.6）であった。平均MHD（LSMD -2.8、95％CI -4.0 ～ -1.5およびLSMD -2.1、95％CI -3.3 ～ -0.8）および平均急性薬物使用日数（LSMD -2.8、95％CI -4.1 ～ -1.6およびLSMD -2.6、95％CI -3.9 ～ -1.3）が減少し、アトゲパント30mg BIDおよびアトゲパント60mg QDでは、MMDが50％以上減少した参加者の割合が高かった（オッズ比 2.5、95％CI 1.5～4.0およびオッズ比 2.3、95％CI 1.4～3.7）。アトゲパント投与群では、12週間にわたって急性薬物乱用基準を満たす割合が52.1～61.9％減少した。アトゲパントはPRO指標を改善した。急性薬物過剰使用のないサブグループでも同様の結果が観察された。
考察：平均MMDs、MHDs、急性薬物乱用日数の減少、急性薬物乱用基準を満たす参加者の割合の減少、およびPROの改善から明らかなように、アトゲパントは、急性薬物乱用の有無にかかわらず、CM参加者に有効であった。
試験登録情報：ClinicalTrials.gov NCT03855137。申請：2019年2月25日、最初の患者登録：2019年3月11日。clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03855137。
エビデンスの分類：本試験は、薬物乱用の有無にかかわらず、アトゲパントが成人患者における平均MMD、MHD、および月間の急性薬物使用日数を減少させるというクラスⅡのエビデンスを提供する。
引用文献
Efficacy of Atogepant in Chronic Migraine With and Without Acute Medication Overuse in the Randomized, Double-Blind, Phase 3 PROGRESS Trial
Peter J Goadsby et al. PMID: 38924724 PMCID: PMC11254449 DOI: 10.1212/WNL.0000000000209584
Neurology. 2024 Jul 23;103(2):e209584. doi: 10.1212/WNL.0000000000209584. Epub 2024 Jun 26.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38924724/
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