シンバスタチンは治療抵抗性うつ病患者の抑うつ症状を緩和できるのか？
高所得国および低・中所得国（LMIC）における大うつ病性障害（MDD）患者の研究では、最大で3分の1が第一選択薬物療法および第二選択薬物療法に反応しないことが示唆されています（PMID: 17074942、PMID: 34463905）。治療抵抗性うつ病（TRD）に対する現在の薬物療法は、高い確率で非反応、再発、および問題のある副作用が報告されています（PMID: 32498577、PMID: 28614368）。したがって、TRDの世界的な負担を軽減するためには、新規で費用対効果が高く、有効な治療法が必要です。
MDD患者の少なくとも一部の病態生理に、免疫代謝機能障害が関与していることを示す証拠が数多く報告されています（PMID: 34440563、PMID: 27461915、PMID: 29453413、PMID: 32113908、PMID: 31195092、PMID: 33079133、PMID: 32247527）
スタチン（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムアレダクターゼ阻害剤）は、コレステロールを減少させ、代謝異常の治療や心血管・脳血管障害の予防に日常的に使用されています。スタチンは多面的な作用（pleiotropic effects）を有していることも報告されており、脂質低下作用に加え、抗炎症作用、抗酸化作用、グルタミン酸作動性作用、神経可塑性による神経保護作用があります（PMID: 34385939、PMID: 31299405）。MDDの病態生理に関与する経路に対するこれらの多面的効果、確立された忍容性と安全性、および低コストを考慮し、スタチンはMDDの再利用治療法として提案されています。
100万人以上のスタチン使用者を対象としたスウェーデンの研究では、スタチンは、抗うつ薬の使用で調整した後の7つのうつ病性障害のリスク低減と関連していました（PMID: 33069320）。また、MDD患者を対象とした小規模なパイロットランダム化臨床試験（RCT）は、スタチンがMDDの安全かつ効果的な補助的治療となりうることを示唆しています（lovastatin、アトルバスタチン、シンバスタチン、メタ解析、メタ解析）。しかし、これまでに実施されたRCTはサンプル数が少なく、抗うつ薬の有効性を確実に評価することができず、さらにはTRD患者に焦点を当てたものはありませんでした。
そこで今回は、成人のTRD患者を対象に、標準治療の補助療法としてのシンバスタチンの有効性と忍容性を検討するために実施された、多施設共同、12週間のRCTの結果についてご紹介します。シンバスタチンは、最も親油性の高いスタチンであるため、血液脳関門を通過する傾向が最も強いと考えられることから選択されました。
この12週間の二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験は、パキスタンの5施設で実施されました。本試験は、抗うつ薬の少なくとも2回の試験に充分反応しなかった、精神障害の診断と統計マニュアル（第5版：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）で大うつ病エピソードを有する成人（18～75歳）を対象とした。参加者は2019年3月1日から2021年2月28日の間に登録され、統計解析は2022年2月1日から6月15日まで、混合モデルを用いて実施された。
参加者は、標準治療＋シンバスタチン20mg/日を投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けられました。
本試験の主要アウトカムは、12週目におけるモンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度総スコア（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale total scores）の変化における2群間の差でした。副次的アウトカムは、24項目のハミルトンうつ病評価尺度、臨床的全般印象尺度、7項目の全般性不安障害尺度のスコアの変化、ベースラインから12週目までの肥満度指数の変化でした。C反応性タンパク質と血漿脂質は、ベースラインと12週目に測定した。
試験結果から明らかになったことは？
合計150例の参加者が、シンバスタチン（77例、年齢中央値 40［IQR 30～45］歳、女性43例［56％］）またはプラセボ（73例、年齢中央値 35［IQR 31～41］歳、女性40例［55％］）にランダムに割り付けられました。
| 推定平均差 シンバスタチン vs. プラセボ | |
| 12週目における うつ病評価尺度総スコアの変化 | -0.61 （95％CI -3.69～2.46） P=0.70 |
モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度総スコアのベースラインからエンドポイントまでの有意な低下が両群で観察され、群間で有意差はありませんでした（シンバスタチン vs. プラセボの推定平均差 -0.61、95％CI -3.69～2.46；P=0.70）。同様に、いずれの副次的アウトカムにおいても有意な群間差は認められず、有害事象の群間差の証拠も得られませんでした。
予定されていた副次的解析では、ベースラインからエンドポイントまでの血漿中CRPおよび脂質の変化は、シンバスタチンに対する反応を媒介しないことが示されました。
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スタチン系薬のなかで最も親油性の高いシンバスタチンは、血液脳関門を通過する傾向が最も強いと考えられることから中枢性の神経保護作用に期待が寄せられています。しかし、治療抵抗性うつ病に対する標準治療への上乗せ効果については充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、ランダム化臨床試験において、標準治療へのシンバスタチン追加は標準治療のみと比較して、治療抵抗性うつ病の抑うつ症状に対する治療効果をもたらしませんでした。また、副次的評価項目に対しても効果は認められませんでした。
12週間と短期的な検証結果であるため、より長期間使用した場合の効果や他のスタチンの効果については不明です。少なくともシンバスタチンの12週間の投与は、抑うつ症状に影響がなさそうです。
続報に期待。
☑まとめ☑ ランダム化臨床試験において、標準治療へのシンバスタチン追加は標準治療のみと比較して、治療抵抗性うつ病の抑うつ症状に対する追加の治療効果をもたらさなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：免疫-代謝障害は大うつ病性障害の病態生理に関与しており、治療抵抗性うつ病ではより顕著である可能性がある。Pilot試験では、スタチンなどの脂質低下薬が大うつ病の補助的治療として有用であることが示唆されている。しかし、治療抵抗性うつ病におけるこれらの薬剤の抗うつ効果を評価した十分な検出力のある臨床試験はない。
目的：TRDにおける抑うつ症状の軽減に対するシンバスタチン併用療法の有効性および忍容性をプラセボと比較して評価すること。
試験デザイン、設定、参加者：この12週間の二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験は、パキスタンの5施設で実施された。本試験は、抗うつ薬の少なくとも2回の試験に充分反応しなかった、精神障害の診断と統計マニュアル（第5版：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）大うつ病エピソードを有する成人（18～75歳）を対象とした。参加者は2019年3月1日から2021年2月28日の間に登録され、統計解析は2022年2月1日から6月15日まで、混合モデルを用いて実施された。
介入：参加者は、標準治療＋シンバスタチン20mg/dを投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。
主要アウトカムと測定方法：主要アウトカムは、12週目におけるモンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度総スコア（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale total scores）の変化における2群間の差とした。副次的アウトカムは、24項目のハミルトンうつ病評価尺度、臨床的全般印象尺度、7項目の全般性不安障害尺度のスコアの変化、ベースラインから12週目までの肥満度指数の変化であった。C反応性タンパク質と血漿脂質は、ベースラインと12週目に測定した。
結果：合計150例の参加者が、シンバスタチン（77例、年齢中央値 40［IQR 30～45］歳、女性43例［56％］）またはプラセボ（73例、年齢中央値 35［IQR 31～41］歳、女性40例［55％］）にランダムに割り付けられた。モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度総スコアのベースラインからエンドポイントまでの有意な低下が両群で観察され、群間で有意差はなかった（シンバスタチン vs. プラセボの推定平均差 -0.61、95％CI -3.69～2.46；P=0.70）。同様に、いずれの副次的アウトカムにおいても有意な群間差は認められず、有害事象の群間差の証拠も得られなかった。予定されていた副次的解析では、ベースラインからエンドポイントまでの血漿中CRPおよび脂質の変化は、シンバスタチンに対する反応を媒介しないことが示された。
結論と関連性：このランダム化臨床試験において、シンバスタチンは標準治療と比較して、治療抵抗性うつ病の抑うつ症状に対する追加の治療効果をもたらさなかった。
臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03435744.
引用文献
Effect of Adjunctive Simvastatin on Depressive Symptoms Among Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial
M Ishrat Husain et al. PMID: 36808239 PMCID: PMC9941891 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.0147
JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e230147. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.0147.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36808239/
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