低分子RNAi製剤であるインクリシランの長期安全性は？
インクリシラン（商品名：レクビオ）は低比重リポ蛋白コレステロールを低下させる低分子干渉RNA製剤（RNAi）です。日本では2023年11月22日の薬価収載と同時に発売されました。しかし、安全性情報が限られていることから、継続的なモニタリングが求められます。
そこで今回は、インクリシランの長期安全性プロファイルに関する信頼できるエビデンスを提供するために実施された臨床試験7件の事後併合解析の結果をご紹介します。
この事後解析は、終了した試験（ORION-1、-3、-5、-9、-10、-11）および進行中の試験（ORION-8）において、300mgのインクリシランナトリウムまたはプラセボを投与された患者で構成されました。報告された治療上緊急の有害事象（TEAE）、臨床検査値異常、抗薬物抗体発現率の曝露調整罹患率および累積罹患率のKaplan-Meier推定値が解析されました。
試験結果から明らかになったことは？
本解析には、最長6年間インクシランで治療された3,576例の患者と最長1.5年間プラセボで治療された1,968例の患者が含まれ、それぞれ9,982.1と2,647.7の患者（人・年）が曝露されました。ベースライン特性は群間でバランスがとれていました。
Kaplan-Meier解析によると、重篤または投与中止に至った有害事象、肝、筋、腎イベント、糖尿病の発症、クレアチンキナーゼまたはクレアチニンの上昇は、1.5年までは群間で同程度の割合で発生し、この期間を超えても同様の傾向がインクリシランで継続しました。この期間中、TEAEとして報告された主要な心血管系イベントの発生は、インクシランで圧倒的に少なかった。
治療により誘発された抗薬物抗体は、インクシランではまれであり（4.6％）、持続性のものはほとんどなく（1.4％）、試験薬の中止または重篤なTEAEの発生率の増加とは関連しませんでした。
コメント
持続的なLDLコレステロール低下作用を示す低分子RNAiであるインクリシランが発売されましたが、より長期間にわたる安全性評価が求められています。
さて、臨床試験7件の事後併合解析の結果、インクリシランの長期投与は、新たな安全性シグナルを示すことなく、多様な集団において忍容性が良好であり、脂質異常症患者におけるインクリシランの安全性を支持する結果が得られました。特に心血管イベントの発生は、プラセボ群と比較して、インクリシラン群で少なかったことから期待できる結果です。今後は管理目標値の設定の他、治療薬の切り替えや治療中止タイミングなど、患者のライフステージに沿った治療プランの立案が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ インクリシランの長期投与は、新たな安全性シグナルを示すことなく、多様な集団において忍容性が良好であり、脂質異常症患者におけるインクリシランの安全性を支持するものであった。
根拠となった試験の抄録
背景：インクリシランは低比重リポ蛋白コレステロールを低下させる低分子干渉RNA製剤（RNAi）である。
目的：本研究の目的は、インクリシランの長期安全性プロファイルに関する信頼できるエビデンスを提供することである。
方法：この事後解析は、終了した試験（ORION-1、-3、-5、-9、-10、-11）および進行中の試験（ORION-8）において、300mgのインクリシランナトリウムまたはプラセボを投与された患者で構成された。報告された治療上緊急の有害事象（TEAE）、臨床検査値異常、抗薬物抗体発現率の曝露調整罹患率および累積罹患率のKaplan-Meier推定値を解析した。
結果：この解析には、最長6年間インクシランで治療された3,576例の患者と最長1.5年間プラセボで治療された1,968例の患者が含まれ、それぞれ9,982.1と2,647.7の患者（人・年）が曝露された。ベースライン特性は群間でバランスがとれていた。Kaplan-Meier解析によると、重篤または投与中止に至った有害事象、肝、筋、腎イベント、糖尿病の発症、クレアチンキナーゼまたはクレアチニンの上昇は、1.5年までは群間で同程度の割合で発生し、この期間を超えても同様の傾向がインクリシランで継続した。この期間中、TEAEとして報告された主要な心血管系イベントは、インクシランで発生した方が圧倒的に少なかった。治療により誘発された抗薬物抗体は、インクシランではまれであり（4.6％）、持続性のものはほとんどなく（1.4％）、試験薬の中止または重篤なTEAEの発生率の増加とは関連しなかった。
結論：インクリシランの長期投与は、新たな安全性シグナルを示すことなく、多様な集団において忍容性が良好であり、脂質異常症患者におけるインクリシランの安全性を支持するものであった。
キーワード：ASCVD、LDL-C、PCSK9、インクリシラン、長期安全性
引用文献
Safety and Tolerability of Inclisiran for Treatment of Hypercholesterolemia in 7 Clinical Trials
R Scott Wright et al. PMID: 38057066 DOI: 10.1016/j.jacc.2023.10.007
J Am Coll Cardiol. 2023 Dec 12;82(24):2251-2261. doi: 10.1016/j.jacc.2023.10.007.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38057066/
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