根拠となった試験の抄録
背景：更年期女性の血管運動症状（血管運動神経症状とも：ほてり、発汗、手足の冷え、息切れなど）の治療において、ホルモン療法ができない、あるいはしたくない個人のための選択肢が少ない。ニューロキニン3受容体拮抗薬は、非ホルモン療法の可能性がある薬剤である。Fezolinetant（フェゾリネタント）は、更年期障害による血管運動症状の治療薬として開発中の最初の非ホルモン性ニューロキニン3受容体拮抗薬の1つです。本研究では、更年期に伴う中等度から重度の血管運動症状に対するフェゾリネタントの安全性と有効性を調査した。
方法：SKYLIGHT 1は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、12週間の第3相試験で、40週間の積極的治療延長が設定されていた。本試験は、米国、カナダ、チェコ、ハンガリー、ポーランド、スペイン、英国の97施設で行われた。1日平均7回以上の中等度から重度のほてりを有する40～65歳の女性を、1日1回投与の完全一致プラセボ、フェゾリネタント30mg、フェゾリネタント45mgにランダム割付けしました（1：1：1）。ランダム化はウェブベースの対話型応答システムを用いて行われ、治験責任医師、プロジェクトチームメンバー、臨床スタッフ、参加者は治療割り当てについてマスクされていた。
主要評価項目は、血管運動症状の頻度と重症度のベースラインから4週目および12週目までの平均変化とした。有効性および安全性の解析は、少なくとも1回の試験薬投与を受けたランダム割り付けされたすべての参加者を対象とした。本試験はClinicalTrials.gov（NCT04003155）に登録されており、終了している。
所見：2019年7月11日から2021年8月11日の間に、2,205例の女性が募集され、そのうち175例がプラセボに、176例がフェゾリネタント30mgに、176例がフェゾリネタント45mgに割り付けられた（プラセボ群175例、フェゾリネタント30mg群174例、フェゾリネタント45mg群173例は少なくとも1回投与を受けた【安全解析セット】）。フェゾリネタント45mgにランダムに割り付けられた参加者1例が誤ってフェゾリネタント30mgを投与されたため、有効性解析セット（フル解析セット）はフェゾリネタント30mg群の173例とフェゾリネタント45mg群の174例で構成されている。プラセボ群23例、フェゾリネタント30mg群31例、フェゾリネタント45mg群13例が12週目までに治療を中止したが、その多くは有害事象または参加者の脱落によるものだった。プラセボと比較して、フェゾリネタント30mgおよびフェゾリネタント45mgは、4週目（最小二乗平均の変化量の差 -1.87［SE 0.42；p<0.001］、-2.07［SE 0.42；p<0.001］）および12週目（-2.39［SE 0.44；p<0.001］、-2.55［SE 0.43；p<0.001］ ）において血管運動症状の頻度を著しく減少した。フェゾリネタント30mgおよび45mgは、プラセボと比較して、4週目（-0.15 [0.06; p=0.012]、-0.19 [0.06; p=0.002]）および12週目（-0.24 [0.08; p=0.002]、-0.20 [0.08; p=0.007]）の血管運動症状の重症度を著しく減少させた。血管運動症状の頻度と重症度の改善は、1週間後に観察され、52週間にわたって維持された。最初の12週間で、治療上問題となる有害事象は、フェゾリネタント30mg群では174例中65例（37％）、フェゾリネタント45mg群では173例中75例（43％）、プラセボ群では175例中78例（45％）に発現した。肝酵素上昇の発現率は低く（プラセボ：1、フェゾリネタント30mg：2、フェゾリネタント45mg：0）、これらの事象は一般に無症状で一過性であり、治療中または治療中止後に消失した。
解釈：データは、更年期に関連する血管運動症状の非ホルモン治療薬としてのフェゾリネタントの臨床使用を支持する。本試験は、12週間のプラセボ対照に続き、効果の維持を評価するために40週間の盲検化延長試験が行われた。さらに、研究対象者は多様であり、フェゾリネタント療法の潜在的なターゲット集団を代表するものであった。フェゾリネタントのQOL（気分や性的な幸福感などの症状）に対する有益性については、さらなる検討が必要である。
資金提供：アステラス製薬
引用文献
Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study
Samuel Lederman et al. PMID: 36924778 DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00085-5
Lancet. 2023 Mar 13;S0140-6736(23)00085-5. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00085-5. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36924778/
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