根拠となった試験の抄録
背景：抗生物質は微生物バランスを変化させ、抗生物質関連下痢症（AAD）を引き起こすことが一般的である。プロバイオティクスは、腸管バリア、腸内細菌叢の回復、およびその他の潜在的な作用機序によってAADを予防する可能性がある。
目的：本試験の主要目的は、小児のAAD予防のために使用されるプロバイオティクス（任意の指定菌株または用量）の有効性および安全性を評価することであった。
検索方法：MEDLINE、Embase、CENTRAL、CINAHL、Web of Science（開始～2018年5月28日）を、ISRCTNおよびClinicaltrials.govを含む登録とともに検索した。また、NICE Evidence Servicesデータベース、および関連論文の参考文献リストも検索した。
選択基準：抗生物質を投与されている小児（0～18歳）を対象としたランダム化並行比較試験で、プロバイオティクスをプラセボ、積極的代替予防薬、無治療と比較し、抗生物質使用による二次的下痢の発生率を測定するものを含めることを検討した。
データの収集と分析：研究の選択、データ抽出、バイアスリスクの評価は、2人の著者が独立して行った。2値データ（AADの発生率、有害事象）はリスク比（RR）またはリスク差（RD）を用いてプールし、連続データ（平均下痢期間）は平均差（MD）および対応する95％信頼区間（95％CI）を用いて結合した。適切な場合には、有益な結果を得るための治療必要数（NNTB）を算出した。異種のアウトカムを用いてマイクロバイオームの特性について報告した研究については、結果を叙述的に記述した。エビデンスの確かさは、GRADEを用いて評価した。
主な結果：33件の研究（6,352例）が含まれた。評価対象となったプロバイオティクスは、Bacillus属、Bifidobacterium属、Clostridium butyricum、Lactobacilli属、Lactococcus属、Leuconostoc cremoris、Saccharomyces属、またはStreptococcus属の単独または複合。バイアスリスクは20試験で高、13試験で低と判定された。
下痢の発症率について報告した33の試験から得られた完全症例（試験を完了しなかった患者は解析に含まれない）の結果では、プロバイオティクスが、積極的治療、プラセボ、無治療のコントロールと比較して正確な利益をもたらすことが示された。5日から12週間の追跡調査後、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は、対照群の19％（598/3,120例）に対し、8％（259/3,232例）だった（RR 0.45、95％CI 0.36～0.56; I²=57%、6,352例; NNTB 9、95％CI 7～13; 確実性が中程度の確実性）。
19件の研究では、追跡の脱落が1％～46％でした。脱落した人たちの仮定を置いた後、観察されたベネフィットは、極端に妥当なintention-to-treat（ITT）解析で、依然として統計的に有意でした。その結果、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は12％（436/3,551例）であり、対照群では19％（664/3,468例）でした（7,019例、RR 0.61、95%CI 0.49～0.77; P<0.00001; I²=70%）。
異質性を探る先験可能なケースサブグループ分析では、高用量（≧50億CFU/日）は低プロバイオティクス用量（＜50億CFU/日）よりも有効であることが示され、交互作用P＝0.01となった。
高用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は8％（162/2,029例）であったのに対し、対照群では23％（462/2,009例）であった（4,038例、RR 0.37、95％CI 0.30～0.46；P＝0.06；確実性が中程度のエビデンス）。
低用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は8％（97/1,155例）であったのに対し、対照群では13％（133/1,059例）であった（2,214例、RR 0.68、95%CI 0.46～1.01; P=0.02）。
ここでも、極端に妥当なITT解析による追跡調査不能の仮定は、統計的に有意であった。
高用量試験では、プロバイオティクス群におけるAADの発生率は13％（278/2,218例）であったのに対し、対照群（4,425例、RR 0.54、95%CI 0.42～0.70; P<0.00001; I²=68%; 確実性が中程度のエビデンス）においては、有害事象について報告している24件（4,415例）中、プロバイオに起因すると報告する重篤な有害事象はなかった。
有害事象の発生率は低かった。5日から4週間の追跡調査後、プロバイオティクス参加者の4％（86/2,229例）に有害事象が発生したのに対し、対照参加者の6％（121/2,186例）だった（RD 0.00、95%CI -0.01 ～ 0.01; P<0.00001; I²=75%、確実性の低いエビデンス）。
一般的な有害事象は、発疹、吐き気、ガス、鼓腸、腹部膨満感、便秘などだった。10日から12週間の追跡調査の後、8件の研究で副次的な結果である平均下痢期間に関するデータが記録されており、プロバイオティクスは下痢期間をほぼ1日短縮した（MD -0.91、95%CI -1.38 ～ -0.44; P<0.00001; 確実性の低いエビデンス）。
1件の研究では、マイクロバイオームの特徴について報告され、抗生物質とプロバイオティクスの同時使用による変化の差はなかったと報告されている。
著者らの結論：全体的なエビデンスは、AAD予防に対するプロバイオティクスの中程度の保護効果を示唆している（NNTB 9、95%CI 7～13）。プロバイオティクス用量に関するサブグループ解析の信頼性を評価するために5つの基準を用いた結果、高用量プロバイオティクス（≧50億CFU/日）に基づくサブグループ効果に信頼性があることが示された。高用量プロバイオティクスに基づくと、下痢を1件予防するためのNNTBは6（95％CI 5～9）である。主要評価項目である高用量プロバイオティクスに基づくAADの発生率に関するエビデンスの総合的な確実性は、バイアスリスクや使用されるプロバイオティクス剤の多様性に関連する矛盾などの軽微な問題があるため、中程度であった。また、プロバイオティクスは下痢の期間を中程度に短縮する可能性があり、ほぼ1日短縮することがエビデンスで示されている。高用量のプロバイオティクス（例えば、Lactobacillus rhamnosusやSaccharomyces boulardii）の利点は、大規模な設計された多施設共同ランダム化試験で確認する必要がある。小児における抗生物質の補助療法としての「その他の」プロバイオティクス剤の有効性と安全性について、確固たる結論を出すのは時期尚早である。有害事象発生率は低く、プロバイオティクスに起因する重篤な有害事象は認められなかった。集中治療室や新生児室で実施された小規模な研究を含め、入院・外来患者の小児では重篤な有害事象は認められなかったが、本レビューに含まれていない観察研究では、中心静脈カテーテルの使用や細菌・真菌転座に関連する障害などの基礎的なリスク要因を持つ重度に衰弱または免疫低下した小児で重篤な有害事象が報告された。
引用文献
Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea
Qin Guo et al. PMID: 31039287 PMCID: PMC6490796 DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub5
Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 30;4(4):CD004827. doi: 10.1002/14651858.CD004827.pub5.
— 読み進める https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039287/
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