妊娠中の抗うつ薬使用は神経発達障害リスクとの関連するのか？
妊娠中の抗うつ薬の使用は、いくつかの研究において、小児の神経発達障害と関連していることが報告されています。しかし、その結果は、親の精神的健康状態、遺伝、および環境因子による制御不能な交絡によって説明されるかもしれません。つまり、妊娠中の抗うつ薬使用が、小児の神経発達障害リスクの直接的な原因かどうかは依然として不明ということになります。
そこで今回は、妊娠中の抗うつ薬使用と小児の神経発達アウトカムとの関連を評価したコホート研究の結果をご紹介します。
本試験では、Medicaid Analytic eXtract（MAX；2000～2014年）およびIBM MarketScan Research Database（MarketScan；2003～2015年）にネストされた公的および民間保険加入者の妊娠者とその児のコホートに分けられました。MAXデータベースでは合計193万件の妊娠、MarketScanデータベースでは125万件の妊娠が記録されました。小児は出生からアウトカム診断、登録解除、死亡、研究終了まで追跡されました（最長14年）。分析は、2020年8月から2021年7月にかけて実施されました。
本試験の暴露は、シナプス形成期である妊娠19週目から出産までの抗うつ薬の調剤でした。主要アウトカムは、有効なアルゴリズムを用いて定義された小児の神経発達障害でした。感度分析では妊娠初期の曝露を考慮し、交絡調整のアプローチとして、傾向スコアによる詳細な層別化、中止者比較、兄弟姉妹分析が行われました。
試験結果から明らかになったことは？
解析に含まれる個人のうち、抗うつ薬に曝露された妊娠は145,702例、曝露されていない妊娠は3,032,745例でした。
抗うつ薬曝露者と非曝露者の平均（SD）年齢は、MAXデータベースではそれぞれ26.2（5.7）歳と24.3（5.8）歳、MarketScanデータベースでは32.7（4.6）歳と31.9（4.6）歳でした。また、人種と民族の情報を収集したMAXデータベースでは、抗うつ薬曝露者の72.4％、非曝露者の37.1％が白人でした。
粗い結果（Crude results）は、抗うつ剤曝露に関連した神経発達アウトカムのリスクが最大で2倍になることを示唆しましたが、最も完全に調整された解析では関連は観察されませんでした。
| （抗うつ薬の曝露における弟妹比較） | ハザード比 |
| あらゆる神経発達障害 | 0.97（95％CI 0.88〜1.06） |
| 自閉症スペクトラム障害 | 0.86（95％CI 0.60〜1.23） |
| 注意欠陥/多動性障害 AD/HD | 0.94（95％CI 0.81〜1.08） |
| 特殊学習障害 | 0.77（95％CI 0.42〜1.39） |
| 発達性言語／言語障害 | 1.01（95％CI 0.88〜1.16） |
| 発達性協調運動障害 | 0.79（95％CI 0.54〜1.17） |
| 知的障害 | 1.00（95％CI 0.45〜2.22） |
| 行動障害 | 0.95（95％CI 0.80〜1.12） |
抗うつ薬に曝露された弟妹と曝露されていない弟妹を比較すると、ハザード比は、あらゆる神経発達障害で0.97（95％CI 0.88〜1.06）、自閉症スペクトラム障害で0.86（95％CI 0.60〜1.23）、注意欠陥/多動性障害で0.94（95％CI 0.81〜1.08）、特殊学習障害で0.77（95％CI 0.42〜1.39）、発達性言語／言語障害で1.01（95％CI 0.88〜1.16）、発達性協調運動障害で0.79（95％CI 0.54〜1.17）、知的障害で1.00（95％CI 0.45〜2.22）、行動障害で0.95（95％CI 0.80〜1.12）でした。結果は、抗うつ薬クラスと薬物、および暴露窓全体において概ね一貫していました。
コメント
妊娠19週目はシナプス形成期であり、薬物暴露により神経発達に影響する可能性があります。しかし、倫理的な側面から二重盲検のランダム化比較試験の実施は困難であり、データベースなどを用いたコホート研究からリスクの程度を推定する手法が採用されています。
さて、本試験結果によれば、コホート研究の結果から、妊娠中の抗うつ薬の使用自体は、小児における神経発達障害のリスクを増加させないことが示唆されました。粗い結果では、抗うつ薬の暴露が、非暴露と比較して神経発達障害リスクを2倍にする可能性が示されましたが、交絡因子を調整することで、このリスク増加は消失しています。いくつかの感度分析で結果が一致していることから、明らかなリスク増加はなさそうです。とはいえ、他の地域や国においても同様の結果が示されるのかについては不明です。またデータベースに登録されていない情報について調整することは不可能であることから、追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ コホート研究の結果から、妊娠中の抗うつ薬の使用自体は、小児における神経発達障害のリスクを増加させないことが示唆されたが、他の国や地域でも同様の結果が得られるのかについては不明。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：妊娠中の抗うつ薬の使用は、いくつかの研究において、小児の神経発達障害と関連している。しかし、その結果は、親の精神的健康状態、遺伝、および環境因子による制御不能な交絡によって説明されるかもしれない。
目的：妊娠中の抗うつ薬使用と小児の神経発達アウトカムとの関連を評価すること。
試験デザイン、設定、および参加者：医療利用データのこのコホート研究は、Medicaid Analytic eXtract（MAX；2000～2014年）およびIBM MarketScan Research Database（MarketScan；2003～2015年）にネストされた公的および民間保険加入者の妊娠者とその児のコホートに分けられた。MAXでは合計193万件の妊娠、MarketScanでは125万件の妊娠が記録された。小児は出生からアウトカム診断、登録解除、死亡、研究終了まで追跡した（最長14年）。分析は、2020年8月から2021年7月にかけて実施した。
曝露：シナプス形成期である妊娠19週目から出産までの抗うつ薬の調剤。
主要アウトカムと指標：有効なアルゴリズムを用いて定義された小児の神経発達障害。感度分析では妊娠初期の曝露を考慮し、交絡調整のアプローチとして、傾向スコアによる細かい層別化、中止者比較、兄弟姉妹分析が行われた。
結果：解析に含まれる個人のうち、抗うつ薬に曝露された妊娠は145,702例、曝露されていない妊娠は3,032,745例であった。抗うつ薬曝露者と非曝露者の平均（SD）年齢は、MAXではそれぞれ26.2（5.7）歳と24.3（5.8）歳、MarketScanでは32.7（4.6）歳と31.9（4.6）歳であった。また、人種と民族の情報を収集したMAXでは、抗うつ薬曝露者の72.4％、非曝露者の37.1％が白人であった。粗い結果（Crude results）は、抗うつ剤曝露に関連した神経発達アウトカムのリスクが最大で2倍になることを示唆したが、最も完全に調整された解析では関連は観察されなかった。抗うつ薬に曝露された弟妹と曝露されていない弟妹を比較すると、ハザード比は、あらゆる神経発達障害で0.97（95％CI 0.88〜1.06）、自閉症スペクトラム障害で0.86（95％CI 0.60〜1.23）、注意欠陥/多動性障害で0.94（95％CI 0.81〜1.08）、特殊学習障害で0.77（95％CI 0.42〜1.39）、発達性言語／言語障害で1.01（95％CI 0.88〜1.16）、発達性協調運動障害で0.79（95％CI 0.54〜1.17）、知的障害で1.00（95％CI 0.45〜2.22）、行動障害で0.95（95％CI 0.80〜1.12）だった。結果は、抗うつ薬クラスと薬物、および暴露窓全体において概ね一貫していた。
結論と関連性：このコホート研究の結果は、妊娠中の抗うつ薬の使用自体は、小児における神経発達障害のリスクを増加させないことを示唆している。しかし、強い粗い関連性を考えると、妊娠中の抗うつ薬への曝露は、早期のスクリーニングおよび介入の必要性を示す重要なマーカーとなる可能性がある。
引用文献
Association of Antidepressant Use During Pregnancy With Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children
Elizabeth A Suarez et al. PMID: 36190722 PMCID: PMC9531086 (available on 2023-10-03) DOI: 10.1001/jamainternmed.2022.4268
JAMA Intern Med. 2022 Oct 3;182(11):1149-1160. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.4268. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36190722/
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