駆出率低下型心不全（HFrEF）におけるリラグルチドの有害事象のリスクはどのくらいですか？（FIGHT試験の事後分析; Diabetes Obes Metab. 2022）

GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドは左室駆出率の低下した心不全患者では有害事象リスクが高まる？

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、血糖コントロールおよび体重減少、血圧低下、脂質プロファイル改善を促進する薬剤群です（PMID: 32981345）。ランダム化比較試験（RCT）において、GLP-1RAは、心血管リスクの高い2型糖尿病患者における主要な有害事象（MACE）リスクを減少させる（PMID: 34425083）ことから、現在のT2D治療ガイドラインでは、動脈硬化性心血管イベントのリスクの高い患者に対してGLP-1RAを優先的に使用することが推奨されています（PMID: 34964831、PMID: 32771263）。しかし、GLP-1RAは心拍数を増加させ、環状アデノシン一リン酸（cAMP）依存性経路を活性化することが知られており（PMID: 27345422）、駆出率低下型心不全（HFrEF）患者において有害な影響を及ぼすと考えられています（PMID: 29082598）。T2D患者を対象としたRCTではMACEを減少させたにもかかわらず、これらの試験は駆出率やナトリウム利尿ペプチドを測定していないごく一部の心不全患者を対象としており（PMID: 34964815）、HF患者、特にHFrEF患者におけるGLP-1RAの有効性および安全性は十分に確立されていません。

GLP-1RAであるリラグルチドを用いた2件の小規模RCT、すなわちHeart Failure Network Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment（FIGHT試験：PMID: 27483064）およびEffect of Liraglutide on Left Ventricular Function in Stable Chronic Heart Failure Patients with and withoutDiabetes（LIVE試験：PMID: 27790809）において、HFrEFにおけるリラグルチドの有効性が検討されました。リラグルチドによる治療は有益な効果とは関連せず、統計的有意差には達しなかったものの、プラセボと比較してリラグルチド治療群ではHF悪化による入院や不整脈関連イベントの発生が多くみられました。

両試験の解析は、イベント初発の評価に重点を置いており、GLP-1RAの潜在的な副作用に対する検出力は限定的であった可能性があります。GLP-1RAであるAlbiglutide（アルビグルチドの）効果は、安定したHFrEF患者においても評価されました（PMID: 27039125）。その小さなRCT（82例、12週間のフォローアップ）では、アルビグルチドは心機能および心筋のグルコース使用量を改善することはありませんでした。このRCTでは、アルビグルチドの忍容性は良好でしたが、参加者数や追跡期間が短かったため、潜在的な副作用の検出が制限された可能性があります（この期間、HF悪化による入院は報告されていない）。

そこで今回は、FIGHT試験に登録されたHFrEF患者において、GLP-1RAのリラグルチド（vs. プラセボ）のHF入院または全死亡のイベント全体に対する効果を評価した事後解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

プラセボと比較して、リラグルチドでは、HFの総入院または全死亡（96 vs. 143イベント、発生率比［IRR］ 1.41、95％信頼区間［CI］ 0.98〜2.04、P=0.064）および不整脈（21 vs. 39イベント、IRR 1.76、95％CI 0.92〜3.37、P=0.088）のリスク増加傾向がみられました。

事前に指定された関心のあるイベント*の合計は、プラセボと比較してリラグルチドで増加しました（196 vs. 295イベント、IRR 1.43、95%CI 1.06〜1.92、P=0.018）。

*不整脈、心臓突然死、急性冠症候群、HF悪化、脳血管障害、静脈血栓塞栓症、ふらつき、失神の前兆・失神、腎機能悪化

リラグルチドによるHF入院または全死亡のリスクは、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII～IVの患者（IRR 1.86、95%CI 1.21〜2.85）、NYHAクラスI～II（IRR 0.62、95%CI 0.31〜1.23、交互作用 P=0.008）および糖尿病の患者（交互作用 P=0.051）でより高くなりました。また、不整脈イベントのリスクは心臓植え込み型装置を装着していない患者で高いことが示されました（交互作用P=0.047）。

コメント

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、大規模ランダム化比較試験において、心血管リスクの高い2型糖尿病患者におけるMACEリスクを減少させることが示されていますが、その一方で心拍数を増加させ、環状アデノシン一リン酸（cAMP）依存性経路を活性化することが知られており、駆出率低下型心不全（HFrEF）患者において有害な影響を及ぼすと考えられています。しかし、HFrEF患者におけるGLP-1RAの有効性・安全性については充分に検討されていません。

さて、本試験結果によれば、HFrEF患者において、リラグルチドは、不整脈やHFイベントの悪化による過剰なリスクにより、心血管障害のリスクを増加させる可能性があることが示されました。

あくまでもランダム化比較試験の事後解析であることから追試が求められます。とはいえ、心不全患者に対するGLP-1RAはリスクがベネフィットを上回る可能性が示されたことから、心不全を合併する2型糖尿病に対して使用する場合は、そのリスクを慎重に評価する必要があります。また心不全にはSGLT2阻害薬が使用できますので、GLP-1受容体作動薬を優先して使用する意義はありません。

続報に期待。

✅まとめ✅ HFrEF患者において、リラグルチドは、不整脈やHFイベントの悪化による過剰なリスクにより、心血管障害のリスクを増加させる可能性がある。

根拠となった試験の抄録

目的：駆出率低下型心不全（HFrEF）患者におけるリラグルチド（vs. プラセボ）の総イベントに対する効果を評価したFIGHT試験のポストホック解析を実施すること。

材料と方法：FIGHTは、最近入院したHFrEF患者300例を対象に、180日間追跡したリラグルチド vs. プラセボの二重盲検ランダム化比較試験（RCT）であった。
本解析の主要アウトカムは、心不全（HF）による入院または全死亡の総イベントであった。副次的アウトカムは、不整脈イベントの合計と、事前に指定した興味あるイベントの合計（不整脈、心臓突然死、急性冠症候群、HF悪化、脳血管イベント、静脈血栓塞栓症、ふらつき、失神の前兆／失神、腎機能悪化）である。治療効果は、負の二項回帰法により評価した。

結果：プラセボと比較して、リラグルチドでは、HFの総入院または全死亡（96 vs. 143イベント、発生率比［IRR］ 1.41、95％信頼区間［CI］ 0.98〜2.04、P=0.064）および不整脈（21 vs. 39イベント、IRR 1.76、95％CI 0.92〜3.37、P=0.088）のリスク増加傾向がみられた。事前に指定された関心のあるイベントの合計は、プラセボと比較してリラグルチドで増加した（196 vs. 295イベント、IRR 1.43、95%CI 1.06〜1.92、P=0.018）。リラグルチドによるHF入院または全死亡のリスクは、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII～IVの患者（IRR 1.86、95%CI 1.21〜2.85）、NYHAクラスI～II（IRR 0.62、95%CI 0.31〜1.23、交互作用 P=0.008）および糖尿病の患者（交互作用 P=0.051）でより高くなった。不整脈イベントのリスクは植え込み型心臓装置を装着していない患者で高かった（交互作用P=0.047）。

結論：HFrEF患者において、リラグルチドは、不整脈やHFイベントの悪化による過剰なリスクにより、心血管障害のリスクを増加させる可能性がある。これはポストホック解析であるため、これらの結果は探索的で仮説生成的なものと解釈されるべきです。確定的な結論を得るには、さらなるRCTの実施が必要である。

キーワード：GLP-1受容体作動薬、有害事象、不整脈、心不全入院、駆出率低下型心不全、リラグルチド

引用文献

Risk of adverse events with liraglutide in heart failure with reduced ejection fraction: A post hoc analysis of the FIGHT trial
João Sérgio Neves et al. PMID: 36082522 DOI: 10.1111/dom.14862
Diabetes Obes Metab. 2022 Sep 9. doi: 10.1111/dom.14862. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36082522/