心不全患者に対してリラグルチドは安全に使用できるのか？
心不全は、米国における入院の第一の原因であり、2003年から2009年の間に年間400万人以上が入院しています（PMID: 23500328）。心不全症候群には、脂肪酸酸化の低下や心筋のインスリン抵抗性などの心代謝異常が関与しています（PMID: 16089356）。心不全の進行に伴い、これらの異常はより顕著になり、2型糖尿病の有無にかかわらず観察されます（PMID: 14736546、PMID: 9247528）。現在の心不全治療では、このような代謝異常を標的とした治療法はありません。このような背景から、糖代謝改善剤は、進行した心不全患者に対する新たな治療薬として再利用される可能性があります。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）のシグナルを増加させる薬剤は、前臨床試験および初期臨床試験においてその可能性が示されています。GLP-1は、内因性インクレチンホルモンであり、低血糖のリスクを最小限に抑えながら、インスリン感受性を改善します。また、心筋のインスリン感受性を高め（PMID: 23855508）、低血糖時の心筋保護作用があります。また、モデル系において虚血時の心筋保護作用が確認されています（PMID: 24410815）。
パイロット試験において（PMID: 17174230） 、また、単一施設のレトロスペクティブな解析では、GLP-1作動薬が心不全患者の入院率を低下させたことが示されています（PMID: 25451709）。
これらのデータは、進行した心不全患者に対するGLP-1作動薬の潜在的な有用性を示唆しています。
そこで今回は、LVEFが低下した進行性心不全患者において、急性期退院後にGLP-1アゴニストによる治療を継続することで、180日後までの臨床的安定性が向上するという仮説を検証するために行われたFunctional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment (FIGHT) 試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
ランダム化された300例（年齢中央値 61歳［四分位範囲{IQR} 52～68歳］、女性 64例［21％］、2型糖尿病 178例［59％］、LVEF中央値 25％［IQR 19％～33％］、N末プロB型ナトリウム利尿ペプチド中央値 2,049pg/mL［IQR 1,054～4,235pg/mL］）において、271例が試験を完了しました。
| リラグルチド群 | プラセボ群 | ハザード比 ［95％CI］ | |
| 主要評価項目* | 146 P=0.31 | 156 | – |
| 死亡数 | 19例［12％］ | 16例［11％］ | ハザード比 1.10 ［0.57〜2.14］ P=0.78 |
| 心不全による再入院 | 63例［41％］ | 50例［34％］ | ハザード比 1.30 ［0.89〜1.88］ P=0.17 |
プラセボと比較して、リラグルチドは主要評価項目*に対して有意な効果を示しませんでした（平均順位はリラグルチド群 146、プラセボ群 156、P=0.31）。
*死亡までの期間、心不全による再入院までの期間、ベースラインから180日までのN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド値の時間平均比例変化量の3階層でランク付けした。値が高いほど健康状態が良好であることを示す（範囲：1［早期死亡］～300［再入院せずに生存し、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドレベルが改善された患者］）。
死亡数（リラグルチド群 19例［12％］ vs. プラセボ群 16例［11％］；ハザード比 1.10［95％CI 0.57〜2.14］；P=0.78）、心不全による再入院（それぞれ 63例［41％］ vs. 50例［34％］、ハザード比 1.30［95％CI 0.89〜1.88］；P=0.17）または探索的二次エンドポイントの群間差には大きな差がありませんでした。糖尿病患者における事前に指定されたサブグループ解析において、有意な群間差は認められませんでした。
治験責任医師が報告した高血糖イベントの発生件数は、リラグルチド群16件（10％）に対してプラセボ群27件（18％）だった。低血糖イベントは試験全体で頻度が低いことが示されました（それぞれ2件［1％］ vs. 4件［3％］）。
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グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、低血糖のリスクを最小限に抑えながら、インスリン感受性を改善します。また、心筋のインスリン感受性を高め、低血糖時の心筋保護作用があります。さらに、モデル系において虚血時の心筋保護作用が確認されていることから、心不全患者における予後改善が期待されていました。
さて、本試験結果によれば、左室駆出率（LVEF）が低下して最近入院した心不全患者におけるリラグルチド使用は、プラセボと比較して死亡や心不全による再入院に差が認められませんでした。特に心不全による入院はリスク増加傾向でした。また、糖尿病の有無により、結果に差は認められませんでした。
心不全に対するリラグルチド使用は推奨できないようです。
✅まとめ✅ LVEFが低下して最近入院した心不全患者におけるリラグルチド使用は、プラセボと比較して死亡や心不全による再入院に差が認められなかった。心不全による入院はリスク増加傾向であった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：心代謝の異常は、左室駆出率（LVEF）の低下を伴う進行性心不全の病態生理に寄与している。グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）作動薬は、2型糖尿病の状態にかかわらず、進行性心不全患者の初期の臨床試験で心臓保護効果を示した。
目的：GLP-1アゴニストによる治療が、急性心不全による入院後の臨床的安定性を改善するかどうかを検証する。
試験デザイン、設定、参加者：最近入院したLVEF低下が確立した心不全患者を対象とした第2相二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験。2013年8月から2015年3月にかけて、米国の24施設で患者を登録した。
介入：GLP-1アゴニストであるリラグルチド（n＝154）またはプラセボ（n＝146）を毎日皮下注射。試験薬は最初の30日間は忍容性に応じて1.8mg/日の用量に進め、180日間継続した。
主要評価項目と測定方法：死亡までの期間、心不全による再入院までの期間、ベースラインから180日までのN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド値の時間平均比例変化量の3つの階層で、治療割り付けにかかわらず全患者を順位付けしたグローバルランクスコア。数値が高いほど健康状態が良好（安定）であることを示す。探索的二次アウトカムには、一次エンドポイントの構成要素、心臓の構造と機能、6分間歩行距離、QOL、複合イベントなどが含まれた。
結果：ランダム化された300例（年齢中央値 61歳［四分位範囲{IQR} 52～68歳］、女性 64例［21％］、2型糖尿病 178例［59％］、LVEF中央値 25％［IQR 19％～33％］、N末プロB型ナトリウム利尿ペプチド中央値 2,049pg/mL［IQR 1,054～4,235pg/mL］）において、271例が試験を完了した。プラセボと比較して、リラグルチドは主要評価項目に対して有意な効果を示さなかった（平均順位はリラグルチド群 146、プラセボ群 156、P=0.31）。死亡数（リラグルチド群 19例［12％］ vs. プラセボ群 16例［11％］；ハザード比 1.10［95％CI 0.57〜2.14］；P=0.78）、心不全による再入院（それぞれ 63例［41％］ vs. 50例［34％］、ハザード比 1.30［95％CI 0.89〜1.88］；P=0.17）または探索的二次エンドポイントの群間差には大きな差がなかった。糖尿病患者における事前に指定されたサブグループ解析において、有意な群間差は認められなかった。治験責任医師が報告した高血糖イベントの発生件数は、リラグルチド群16件（10％）に対してプラセボ群27件（18％）、低血糖イベントは頻度が低かった（それぞれ2件［1％］ vs. 4件［3％］）。
結論と関連性：心不全でLVEFが低下して最近入院した患者において、リラグルチドの使用は入院後の臨床的安定性を高めることには繋がらなかった。これらの知見は、この臨床状況におけるリラグルチドの使用を支持するものではない。
臨床試験登録：clinicaltrials.gov Identifier: NCT01800968
引用文献
Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial
Kenneth B Margulies et al. PMID: 27483064 PMCID: PMC5021525 DOI: 10.1001/jama.2016.10260
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27483064/
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