降圧薬は朝と夜どちらに飲んだ方が良いのか？
高血圧は、世界中の心血管疾患の主要な危険因子です（PMID: 33069327）。血圧を適切にコントロールすることで、脳卒中、虚血性心疾患、心血管死などの主要な心血管イベントのリスクを低減することが報告されています（PMID: 33933205）。
降圧療法の心血管系への有用性を支持する臨床試験は、主に従来の朝方投与で行われています。24時間外来モニタリングで測定すると、正常な血圧は日内リズムを示し、夜間の睡眠中に血圧が下がり（ディッピングと呼ばれる）、その後、朝方に血圧の上昇またはサージが起こります。血圧が典型的な日内変動（低下、逆転、極端な下降パターン、夜間日内血圧比が高いなど）を示さない集団では、心血管系の有害事象のリスクが高まることも報告されています（PMID: 19225527、PMID: 26902495）。さらに、心血管イベントは、朝方の血圧上昇と時間的に関連していることが示されています（PMID: 20937968）。
降圧薬の夜間投与は、朝片投与よりも日内リズムを正常化し、24時間血圧を下げ、高血圧による長期的な心血管障害の予防に有効である可能性が示唆されています。2005年に行われた、降圧剤単剤の起床時投与と就寝時投与の効果を比較した試験では、就寝時投与により夜間の降圧状態が回復することが報告されています（PMID: 16148616）。しかし、HARMONY試験では、24時間外来血圧、クリニック測定血圧のいずれにおいても、朝方投与と夜間投与の間に差はなかったと報告されています（PMID: 30354703）。2022年のシステマティックレビュー（PMID: 35983870）では、成人高血圧症患者における降圧薬の朝・就寝時投与による心血管系の転帰を比較したランダム化試験は、MAPEC試験（PMID: 20854139）、およびそれに続く同試験の大規模試験の2件のみであることが確認されました。MAPEC試験（PMID: 20854139）と、それに続く同じ研究グループによる大規模な試験であるHygia Chronotherapy Trial（PMID: 31641769）です。両試験とも、就寝前投与は朝方投与に比べ、すべての主要な心血管イベントの発生を抑制することが報告されています。これらの試験の効果量は、多くの人が信じられないほど大きいと考えています（PMID: 35983870、PMID: 34379435）。さらに、夜間の過度の血圧低下に関連する就寝前投与の潜在的な有害性（例えば、転倒、緑内障、脳血管イベントの潜在的なリスク増加）に関するエビデンスは乏しいです（PMID: 23692779、PMID: 25767134、PMID: 11641298）。
投与時間は服薬アドヒアランスにも影響を与える可能性があります。これまでの研究で、夜間投与は一般に服薬アドヒアランスの悪化につながることが分かっていますが（PMID: 32542355、PMID: 18480115）、夜間投与の利便性が服薬アドヒアランスを高める患者もいるかもしれません。夜間投与の長所と短所については議論があり、Hygia Chronotherapy Trialは真のランダム化比較試験ではなかったとする研究者もいるほどです（PMID: 35983870、PMID: 34379438、PMID: 34232677）。
今回ご紹介するのは、通常の降圧薬で治療を受けている高血圧患者において、降圧薬の夜間投与が朝方投与と比較して主要な心血管疾患を改善するかどうかを検討したTreatment in Morning versus Evening（TIME）試験です。
試験結果から明らかになったことは？
2011年12月17日から2018年6月5日の間に、24,610例がスクリーニングされ、21,104例が夜間投与群（n=10,503）または朝方投与群（n=10,601）にランダムに割り付けられました。試験参加時の平均年齢は65.1歳（SD 9.3）、12,136例（57.5％）が男性、8,968例（42.5％）が女性、19,101例（90.5％）が白人、98例（0.5％）が黒人、アフリカ系、カリブ系、ブラックブリティ（民族性は1,637例［7.8％］から報告されていない）、2,725例（13.0％）が心疾患の既往を有していました。試験のフォローアップ終了時（2021年3月31日）までに、フォローアップの中央値は5.2年（IQR 4.9〜5.7）、夜間治療に割り付けられた10,503例中529例（5.0％）、朝方治療に割り付けられた10,601例中318例（3.0％）がすべてのフォローアップから離脱していました。
| 夜間治療 | 朝方治療 | 未調整ハザード比 ［95%CI］ | |
| 主要評価項目 （血管死、 非致死性心筋梗塞による入院 非致死性脳卒中による入院） | 362例（3.4%） 0.69イベント/100人・年 [95%CI 0.62〜0.76]） | 390例（3.7%） 0.72イベント/100人・年 ［95%CI 0.65～0.79］ | 未調整ハザード比 0.95 ［0.83～1.10］ p＝0.53 |
主要評価項目イベントは、夜間治療に割り付けられた362例（3.4%, 0.69イベント/100人・年 [95%CI 0.62〜0.76]）と朝方治療に割り付けられた390例（3.7%, 0.72イベント/100人・年［95%CI 0.65～0.79］、未調整ハザード比 0.95［95%CI 0.83～1.10］、p＝0.53）で発生しました。
安全性に関する懸念は確認されませんでした。
コメント
大規模ランダム化比較試験2件において、降圧薬の就寝前投与は、朝投与と比較して、主要な心血管イベントの発生を抑制することが報告されています。しかし、効果推定値の大きさから、過大評価されている可能性が高く、追試が求められています。
さて、本試験結果によれば、通常の降圧薬の夜間投与は、主要な心血管アウトカムに関して、朝投与と差はありませんでした。
本試験結果によれば、患者の嗜好や置かれた状況などに合わせて投与タイミングを設定した方が良いと考えられますが、これまでに報告された試験結果と異なることから、追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 通常の降圧薬の夜間投与は、主要な心血管アウトカムに関して、朝投与と差はなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：降圧治療の夜間投与は、朝投与よりも予後が良好である可能性が示唆される研究がある。Treatment in Morning versus Evening（TIME）試験は、高血圧患者において、通常の降圧薬の夜間投与が、朝方投与と比較して主要な心血管疾患を改善するかどうかを検討することを目的としたものである。
研究方法：TIME試験は、英国で行われた前向き、実用的、分散型、並行群間試験で、高血圧症で少なくとも1種類の降圧剤を服用している成人（18歳以上）を対象に行われた。対象者は、制限、層別化、最小化なしに、通常のすべての降圧剤を朝（6時～10時）または夜（20時～0時）に服用するよう、ランダムに割り付けられた（1：1）。参加者は、血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中による入院という複合主要エンドポイントについて追跡調査された。エンドポイントは参加者の報告またはNational Health Serviceのデータセットへの記録リンクによって同定され、治療割り付けをマスクした委員会によって判定された。
主要評価項目は、intention-to-treat集団（すなわち、治療群にランダムに割り付けられたすべての参加者）において、イベントが最初に発生するまでの時間として評価された。
安全性は、少なくとも1回の追跡調査票を提出したすべての参加者を対象に評価された。本試験はEudraCT（2011-001968-21）およびISRCTN（18157641）に登録されており、現在は終了している。
調査結果：2011年12月17日から2018年6月5日の間に、24,610例がスクリーニングされ、21,104例が夜間投与群（n=10,503）または朝方投与群（n=10,601）にランダムに割り付けられた。試験参加時の平均年齢は65.1歳（SD 9.3）、12,136例（57.5％）が男性、8,968例（42.5％）が女性、19,101例（90.5％）が白人、98例（0.5％）が黒人、アフリカ系、カリブ系、ブラックブリティ（民族性は1,637例［7.8％］から報告されていない）、2,725例（13.0％）に心疾患の既往があった。試験のフォローアップ終了時（2021年3月31日）までに、フォローアップの中央値は5.2年（IQR 4.9〜5.7）、夜間治療に割り付けられた10,503例中529例（5.0％）、朝方治療に割り付けられた10,601例中318例（3.0％）がすべてのフォローアップから離脱していた。主要評価項目イベントは、夜間治療に割り付けられた362例（3.4%, 0.69イベント/100人・年 [95%CI 0.62〜0.76]）と朝方治療に割り付けられた390例（3.7%, 0.72イベント/100人・年［95%CI 0.65～0.79］、未調整ハザード比 0.95［95%CI 0.83～1.10］、p＝0.53）で発生した。安全性に関する懸念は確認されなかった。
解釈：通常の降圧薬の夜間投与は、主要な心血管アウトカムに関して、朝投与と差はなかった。患者には、望ましくない作用を最小限に抑えた都合のよい時間に、通常の降圧薬を服用するよう助言することができる。
助成金：英国心臓財団
引用文献
Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial
Prof Isla S Mackenzie et al.
Lancet 2022. Published:October 11, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01786-X
ー 続きを読む https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01786-X/fulltext#.Y0XzT-cy_F4.twitter
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