SGLT-2阻害薬間で心血管イベントの発生に差はあるのか？
ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害剤は、腎近位尿細管によるグルコースの再吸収を阻害することによりグルコースの尿中排泄を促進し、血漿グルコース値を低下させる経口抗糖尿病薬です。 ランダム化臨床試験により、SGLT2阻害剤は糖尿病（DM）患者の心血管予後を改善することが実証されています（PMID: 26378978、PMID: 28605608、PMID: 30415602）。特に、心不全（HF）イベントの予防に対するSGLT2阻害剤の効果は、かつてないほど関心を集めています。例えば、エンパグリフロジンは、2型糖尿病患者において、プラセボ群と比較して、HFによる入院のリスクを35％減少させることが報告されています（PMID: 26378978）。
SGLT2阻害剤は、臨床的エビデンスの蓄積により、将来の心血管疾患（CVD）発症予防の観点から、現在、糖尿病のキードラッグと考えられています（PMID: 31857443、PMID: 31853556）。そのため、DM患者に対するSGLT2阻害薬の処方率は著しく増加しています（PMID: 33856475、PMID: 34309213）。例えば、米国では、SGLT2阻害剤を処方された2型DM患者の割合は、2015年の3.8％から2019年には11.9％に増加しました（PMID: 33856475）。しかし、個々のSGLT2阻害剤の心血管ベネフィットの大きさは、試験間で一貫していませんでした（PMID: 26378978、PMID: 28605608、PMID: 30415602、PMID: 30424892）。さらに、いくつかの研究では、主にSGLT2選択性の多様性により、個々のSGLT2阻害剤間で薬理効果や転帰に差が生じる可能性があることが報告されています（PMID: 34688282、PMID: 32912710、PMID: 31824432、PMID: 34498169、PMID: 33693077）。しかしながら、実際の臨床データを用いて個々のSGLT2阻害薬間の心血管予後を比較したデータは少なく、したがって、SGLT2阻害薬の心血管予後に対するクラス効果が事前に存在するかどうかは依然として不明です。SGLT2阻害薬が臨床の場で広く使用されていることを考えると、個々のSGLT2阻害薬間の心血管予後の比較可能性を評価することが必要です。
そこで今回は、新たにSGLT2阻害薬を処方された約25,000例のDM患者を含む大規模なリアルワールドデータセットを解析した後向き研究の結果をご紹介します。本研究では、その後のHF、心筋梗塞（MI）、狭心症、脳卒中、心房細動（AF）などの心血管系リスクを、個々のSGLT2阻害薬で比較することを目的とされました。
SGLT2阻害薬は2014年に日本で初めて発売され、現在6種類のSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン）が市販されています。
試験結果から明らかになったことは？
年齢中央値は52歳で、82.5％が男性であった。空腹時血糖値およびHbA1c値の中央値は149（Q1〜Q3：127〜182）mg/dLおよび7.5（Q1〜Q3：6.9〜8.6）%でした。平均814±591日の追跡期間中に、心不全（HF）855件、心筋梗塞（MI）143件、狭心症 815件、脳卒中 340件、心房細動（AF）139件のイベントが記録されました。
| 心不全の発生リスク ハザード比（95%CI） | |
| エンパグリフロジン | 1［Reference］ |
| ダパグリフロジン | 1.02（0.81〜1.27） |
| カナグリフロジン | 1.08（0.87〜1.35） |
| 他のSGLT阻害剤 | 0.88（0.73〜1.07） |
| 心筋梗塞の発生リスク ハザード比（95%CI） | |
| エンパグリフロジン | 1［Reference］ |
| ダパグリフロジン | 0.77（0.45〜1.33） |
| カナグリフロジン | 0.88（0.51〜1.52） |
| 他のSGLT阻害剤 | 0.70（0.43〜1.11） |
| 狭心症の発生リスク ハザード比（95%CI） | |
| エンパグリフロジン | 1［Reference］ |
| ダパグリフロジン | 1.03（0.82〜1.30） |
| カナグリフロジン | 1.03（0.81〜1.31） |
| 他のSGLT阻害剤 | 0.96（0.79〜1.17） |
| 脳卒中の発生リスク ハザード比（95%CI） | |
| エンパグリフロジン | 1［Reference］ |
| ダパグリフロジン | 1.10（0.77〜1.56） |
| カナグリフロジン | 0.96（0.66〜1.40） |
| 他のSGLT阻害剤 | 0.98（0.72〜1.33） |
| 心房細動の発生リスク ハザード比（95%CI） | |
| エンパグリフロジン | 1［Reference］ |
| ダパグリフロジン | 0.63（0.36〜1.09） |
| カナグリフロジン | 0.90（0.54〜1.53） |
| 他のSGLT阻害剤 | 0.70（0.44〜1.09） |
エンパグリフロジンと比較して、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、他のSGLT阻害剤では、HF（P=0.1415）、MI（P=0.4569）、狭心症（P=0.8367）、脳卒中（P=0.8607）、AF（P=0.2561）の発症リスクに有意差はありませんでした。HF発症については、エンパグリフロジンと比較して、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、他のSGLT2阻害薬のハザード比はそれぞれ1.02（95％信頼区間［CI］0.81〜1.27）、1.08（95％CI 0.87〜1.35）、0.88（95％CI 0.73〜1.07）でした。
Wald検定の結果、HF、MI、狭心症、脳卒中、AFの発症リスクは、個々のSGLT2阻害剤で有意差はありませんでした。また、多数の感度分析により、これらの結果の頑健性が確認されました。
コメント
米国や欧州において糖尿病治療薬の承認申請に際して、心血管安全性試験の実施が求められます。そのため、海外でも製造販売されている薬剤については、プラセボと比較して心血管リスクが変わらない、あるいはリスクを低下させるデータを有しています。一方、日本においては、安全性に大きな懸念がなく、プラセボと比較して空腹時血糖・HbA1cの低下が、あるいは既存薬と同等/非劣性が示されれば、承認されています。そのため、心血管リスクに対する抗糖尿病薬の安全性データ蓄積が求められます。
さて、日本のデータベースを用いた後向き研究の結果、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動の発症リスクは、個々のSGLT2阻害薬間で同程度でした。ただし、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン以外のSGLT2阻害薬（イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン）は、症例数が少ないためかまとめて解析されています。そのため、各薬剤使用と各アウトカム（心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動）の発生リスクとの相関関係における、これらの薬剤の使用が、エンパグリフロジンと同程度であると結論づけられません。また日本人は、白人と比較して、心筋梗塞、脳卒中、これらに伴う死亡リスクが低いことが報告されているため、そもそもの薬剤効果が小さい可能性が高いです。そのため薬剤間の差が検出されていない可能性も考えられます。
比較的症例数の多い、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジンについては、各アウトカム（心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動）に対する薬剤間の差はなさそうです。とはいえ、本試験はデータベースを用いた後向き研究であるため、あくまでも相関関係が示されたに過ぎません。追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 日本のデータベースを用いた後向き研究の結果、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動の発症リスクは、個々のSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン）間で同程度であった。
根拠となった試験の抄録
背景：ナトリウムグルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害剤間の心血管予後を比較したデータはほとんどない。我々は、個々のSGLT2阻害剤間のその後の心血管リスクを比較することを目的とした。
方法：2005年1月から2021年4月にかけて、健康診断・保険請求データベースであるJMDC Claims Database（株式会社JMDC、東京）を用いてレトロスペクティブ・コホート研究を実施した。JMDC保険金請求データベースは，BP，BMI，病歴，現在の投薬に関するデータを含む個人の健康診断記録と，国際疾病分類第10版（ICD-10）のコーディングによるCVDイベントの診断を含む保険金請求データを含む。DM患者（ICD-10コード：E10-E14）37,283人のうち、加入（保険加入）後4カ月以上経過してSGLT2阻害薬の服用を開始した人のデータを抽出した。 日本では薬の処方期間が最長で3ヵ月であるため、4ヵ月のルックバック期間を設定した。20歳未満（n＝4）、CVDまたは腎不全の既往がある者（n＝7,594）、CVDイベントを記録した者または導入期間（1ヵ月）内に打ち切られた者（n＝1,229）、喫煙に関するデータが欠損している者（n＝752）、アルコール摂取に関するデータが欠損している者（n＝2,389）は除外した。最終的に、25,315例が本研究で解析された。
SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン 5,302例、ダパグリフロジン 4,681例、カナグリフロジン 4,411例、その他のSGLT2阻害薬 10,921例）を新たに服用した糖尿病（DM）患者25,315例を解析した。心不全（HF）、心筋梗塞（MI）、狭心症、脳卒中、心房細動（AF）の発症リスクを個々のSGLT2阻害薬で比較した。
結果：年齢中央値は52歳で、82.5％が男性であった。空腹時血糖値およびHbA1c値の中央値は149（Q1〜Q3：127〜182）mg/dLおよび7.5（Q1〜Q3：6.9〜8.6）%であった。平均814±591日の追跡期間中に、HF 855件、MI 143件、狭心症 815件、脳卒中 340件、AF 139件のイベントが記録された。
エンパグリフロジンと比較して、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、他のSGLT阻害剤では、HF、MI、狭心症、脳卒中、AFの発症リスクに有意差はなかった。HF発症については、エンパグリフロジンと比較して、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、他のSGLT2阻害薬のハザード比はそれぞれ1.02（95％信頼区間［CI］0.81〜1.27）、1.08（95％CI 0.87〜1.35）、0.88（95％CI 0.73〜1.07）であった。Wald検定の結果、HF、MI、狭心症、脳卒中、AFの発症リスクは、個々のSGLT2阻害剤で有意差はなかった。また、多数の感度分析により、これらの結果の頑健性を確認した。
結論：心不全、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動の発症リスクは、個々のSGLT2阻害薬間で同程度であった。本研究は、大規模なリアルワールドデータを用いて、個々のSGLT2阻害薬で治療された糖尿病患者の広範な心血管アウトカムを比較した最初の研究である。
キーワード：心血管疾患、糖尿病、SGLT2阻害剤
引用文献
Comparison of cardiovascular outcomes between SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus
Yuta Suzuki et al. PMID: 35585590 DOI: 10.1186/s12933-022-01508-6
Cardiovasc Diabetol. 2022 May 18;21(1):67. doi: 10.1186/s12933-022-01508-6.
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