慢性腎臓病（CKD）の進行と便秘の関連性はどのくらいなのか？
慢性腎臓病（CKD）は、世界的な健康問題です。CKDを適切にコントロールできなければ、末期腎不全（ESRD）に進行し、腎代替療法という高価な介入を必要とし、家族や政府にとって大きな負担となります（PMID: 26209712）。CKDのリスクファクターには、糖尿病、高血圧、鎮痛剤、ハーブ、腎臓結石、感染症など多くのものがあります（PMID: 2384191、PMID: 25257325、PMID: 8052423、PMID: 27197909、PMID: 3489155、PMID: 17568785、PMID: 22578672）。しかし、厳格な管理のもとでも、CKDは進行する可能性があります。数十年の間に、ヒトの腸には1,011から1,012の微生物が生息していることが判明し、宿主の栄養、代謝、免疫機能に影響を与え、体内の内因性臓器と認識されるようになりました（PMID: 16497592、PMID: 15790844、PMID: 12055347、PMID: 24231662）。健康な集団では、腸内細菌叢は宿主と調和的に相互作用しており、いわゆる「共生」しています。しかし、多くの慢性疾患は、腸内細菌叢を乱し、いくつかの合併症や慢性疾患の悪化に関連していた腸内フローラの乱れ（dysbiossis, ディスバイオーシス）への共生を回すことになります（PMID: 25651997）。腎臓と腸の相互作用、いわゆる腎臓腸管軸もその一つでした（PMID: 25855516） 。
「腎臓から腸管へ」の側面では、CKDは腸壁の浮腫を伴う体液過多、尿毒症性毒素の蓄積、食物繊維の消費量の減少、リン酸結合剤や鉄の経口使用などと関連しています。これらの因子はすべて腸内細菌の異常に寄与しています（PMID: 24231662、PMID: 29693447）。便秘は、CKD患者において最も一般的な腸の異常です。反対に「腸管から腎臓へ」の側面では、腸内細菌叢はインドキシル硫酸やp-クレジル硫酸のような尿毒症保持分子を産生します。これらの代謝産物は正常な腎臓では完全に排泄されるが、腎臓が機能しなくなると蓄積します （PMID: 12675874）。これらの代謝物の増加は慢性炎症、心血管死亡率の上昇およびCKDの進行と関連しています （PMID: 19696217、PMID: 20430946、PMID: 20884620）。腎臓と腸管の間の相互作用は、腎臓をさらに悪化させる悪循環となる可能性があります。便秘は、CKD患者における腸内細菌叢の異常の指標となり、悪循環が続いていることを示唆しているのかもしれません。しかし、CKD患者の便秘は、その関連性について通常は認識されておらず、CKD進行のリスクファイクターとさえ考えられていませんでした。便秘を有するCKD患者において腸内細菌叢のプロファイルが不良であるかどうかはまだ知られていませんでした。
そこで今回は、便秘を有するCKD患者において腸内細菌叢の不良プロファイルの悪影響で腎臓病が急速に進行しているのか、CKDの進行と便秘の関連性を検討したデータベース研究の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
| 便秘を有するCKD患者集団 （便秘群） | 便秘を有さないCKD患者集団 （非便秘群） | 調整済みハザード比 | |
| ESRD発症率 （1,000人・年当たり） | 22.9人 | 12.2人 | 1.90 （95％CI 1.60〜2.27） P<0.0001 |
1,000人・年当たりのESRD発症率は、便秘群22.9人、非便秘群12.2人でした。
時間依存変数を用いたCox比例ハザードモデルでは、調整済みハザード比は1.90（95％CI 1.60〜2.27）でした。
| 便秘を有するCKD患者における下剤使用 （vs. 便秘を有さないCKD患者） | |
| 年間33日未満 | 調整ハザード比 0.45（0.31～0.63） P<0.0001 |
| 33～197日 | 調整ハザード比 1.85（1.47～2.31） P<0.0001 |
| ≧198日 | 調整ハザード比 4.41（3.61～5.39） P<0.0001 |
便秘を有するCKD患者では、便秘を有さないCKD患者と比較して、下剤使用が年間33日未満、33～197日、≧198日の調整ハザード比はそれぞれ0.45（0.31～0.63）、1.85（1.47～2.31）、4.41（3.61～5.39）でした。
コメント
腎臓と腸管の関連性について報告が増えており、腸内細菌叢の乱れにより、eGFRなどの腎機能が低下する可能性が報告されています。
さて、本試験結果によれば、台湾の全国規模のデータベースにおいて、便秘の既往歴を有さないCKDの新規診断例かつ便秘を有する集団において、傾向スコアでマッチングされた便秘の既往歴を有さない集団と比較して、末期腎不全（ESRD）の発生率が有意に増加していました。ただし、本試験はあくまでも便秘とESRD発生率に関連性が示されたに過ぎません。他の研究結果も参照し、結果の一貫性が示されるのか確認する必要があります。また、下剤などの便秘薬を使用することで、このESRDリスク増加が抑えられるのかについては明らかになっていません。
続報に期待。
✅まとめ✅ 新規にCKDと診断された患者において、便秘でない集団と比較して、便秘を有する集団では、ESRDの発症リスクが高いことが観察された。また、便秘が重症化すると、さらにリスクが高まることが示唆された。
根拠となった試験の抄録
背景：慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease: CKD）は、拡大する公衆衛生上の問題である。多くのリスクファクターが特定され、それに従って介入が行われたが、末期腎不全（ESRD）の発生率は増加の一途をたどっている。他のリスクファクターは無視されている可能性がある。腸内細菌叢は、重要な内因性臓器として認識されている。腎臓-腸軸は腸内細菌叢の異常に寄与し、CKDを悪化させるかもしれない。CKDによく見られる便秘は、腸内細菌叢の異常の臨床症状の一つであった。便秘がCKDに与える臨床的影響については、まだ不明である。本研究では、全国規模のデータベースにおいて、便秘を有するCKD患者と有しないCKD患者のESRDのリスクを評価することを目的とした。
方法：2000年から2011年にかけて、台湾国民健康保険データベースから、便秘の既往歴を有さないCKDの新規診断例を同定した。後に便秘を発症した被験者を便秘群とした。傾向スコアでマッチングされた便秘の既往歴を有さない集団を非便秘群とした。2013年末までの便秘の有無によるESRDの発生率およびハザードを、時間依存変数を用いたCox比例ハザードモデルで比較した。
結果：1,000人・年当たりのESRD発症率は、便秘群22.9人、非便秘群12.2人であった。時間依存変数を用いたCox比例ハザードモデルでは、調整済みハザード比は1.90（95％CI 1.60〜2.27）であった。便秘のないCKD患者と比較して、下剤使用が年間33日未満、33～197日、≧198日のCKD患者の調整ハザード比はそれぞれ0.45（0.31～0.63）、1.85（1.47～2.31）、4.41（3.61～5.39）であった。
結論：新規にCKDと診断された患者において、便秘でない集団と比較して、新規に便秘を有する集団では、ESRDの発症リスクが高いことが観察された。また、便秘が重症化すると、さらにリスクが高まることが示唆された。
キーワード：慢性腎臓病、便秘、末期腎不全、腸内細菌叢、腎臓-腸管軸
引用文献
Association of Constipation with risk of end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease
Chung-Yen Lu et al. PMID: 31382927 PMCID: PMC6683335 DOI: 10.1186/s12882-019-1481-0
BMC Nephrol. 2019 Aug 5;20(1):304. doi: 10.1186/s12882-019-1481-0.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31382927/
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