COVID-19非入院患者ではモルヌピラビルにより死亡あるいは入院のリスク低減が30%示されたが、入院患者に対してはどうか？
COVID-19で入院している患者には、安全で有効かつ投与が容易な抗ウイルス治療法が求められており、その治療法は回復を早め、死亡率を低下させるはずです。モルヌピラビルは、β-D-N4-ヒドロキシシチジン（NHC）の低分子リボヌクレオシドプロドラッグで、SARS-CoV-2を含む呼吸器系RNAウイルスに対してサブミクローマルの力を有しています（PMID: 29891600、PMID: 33273742、PMID: 32253226、PMID: 33561864）。モルヌピラビルは速やかに吸収されNHCに変換され、全身に分布し、細胞内でリン酸化されNHC-三リン酸（NHC-TP）となります（PMID: 33649113）。
NHC-TPはウイルスゲノムに取り込まれ、ウイルスRNA複製時のミスマッチエラー率を増加させます。NHC-TPがウイルスゲノムに取り込まれると、ウイルスRNA複製時のミスマッチエラーが増加し、ウイルスRNAエラーの許容閾値を超えると、ウイルス複製が阻害されて非感染性ウイルスが生成され、ウイルスが消滅します（PMID: 29891600、PMID: 32253226、PMID: 29167335）。動物モデルでは、モルヌピラビルは懸念されるSARS-CoV-2亜種に対して完全な有効性を保持していました（PMID: 34244768）。前臨床試験および第1相試験において、モルヌピラビルの良好な安全性および忍容性プロファイルが確認されたことにより、今後の臨床開発に必要な条件が整いました（PMID: 33649113、PMID: 34251432）。
COVID-19の抗ウイルス剤としてのモルヌピラビルの可能性は、外来患者を対象とした第2/3相試験（MOVe-OUT試験：PMID: 34914868、NEJM Evid 2021）および入院患者を対象とした試験（MOVe-IN試験）で検討されています。
今回ご紹介するのは、COVID-19入院患者を対象としたMOVe-IN試験の結果です。
試験結果から明らかになったことは？
ランダムに割り付けられた304例の参加者のうち、218例がモルヌピラビルを少なくとも1回投与され、75例がプラセボを投与されました。ベースライン時、74.0%が重度のCOVID-19のリスク因子を少なくとも1つ有していました。
有害事象は、モルヌピラビル投与群218例中121例（55.5%）とプラセボ投与群75例中46例（61.3%）で報告され、有害事象の発生率に明らかな用量依存的影響はなく、事前に指定した有害事象に基づいて血液毒性を証明することはありませんでした。
死亡が確認された16例のうち、ほとんどが重度のCOVID-19（75.0%）、基礎疾患を有する参加者（87.5%）、60歳以上（81.3%）、ランダム化時の症状期間が5日以上（75.0%）の参加者によるものでした。
持続的な回復までの時間の中央値は全群で9日であり、29日目の回復率は81.5%〜85.2%と同程度であした。
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COVID-19非入院患者に対する治療選択肢が増えています。モルヌピラビルもそのうちの一つであり、呼吸器を必要としない重症化リスクの高い軽症から中等症のCOVID-19非入院患者への使用が認められています。
さて、本試験結果によれば、COVID-19入院患者に対して、モルヌピラビルの1日2回5日間投与コース（800mgまで）は、副作用や有害事象とは関連しませんでしたが、臨床的な有用性も示されませんでした。モルヌピラビルの作用機序として、ウイルスRNA複製時のミスマッチエラー率を増加させることがあげられます。したがって、ウイルスの増殖初期に投与する方が、より効果が高いと考えられます。臨床試験でも同様の結果が示されたことから、やはり、モルヌピラビルは感染症の症状発症から早期に投与することで、有効性が最大化すると考えられます。
✅まとめ✅ COVID-19入院患者を対象としたMOVe-IN試験において、モルヌピラビルの1日2回5日間投与コース（800mgまで）は、副作用や有害事象とは関連しなかったが、臨床的有用性も示されなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：モルヌピラビルはβ-D-N4-hydroxycytidineの経口プロドラッグであり、in vitroおよび動物モデルでSARS-CoV-2に有効である。COVID-19の入院患者を対象としたモルヌピラビルの臨床試験であるMOVe-INの第2相試験のデータを報告する。
方法：ランダム化プラセボ対照二重盲検第2/3相試験を、実験室で確認されたCOVID-19の院内治療が必要な18歳以上で、ランダム化の10日前以降に症状が出た患者を対象に実施した。参加者は、プラセボまたはモルヌピラビル200mg、400mg、800mg（1：1：1：1の割合）を1日2回、5日間投与にランダムに割り付けられた。主要評価項目は、安全性と29日目までの持続的回復（参加者が生存し、入院していないか、医学的に退院可能な状態であること）であった。
結果：ランダムに割り付けられた304例の参加者のうち、218例がモルヌピラビルを少なくとも1回投与され、75例がプラセボを投与された。ベースライン時、74.0%が重度のCOVID-19のリスク因子を少なくとも1つ有していた。有害事象は、モルヌピラビル投与群218例中121例（55.5%）とプラセボ投与群75例中46例（61.3%）で報告され、有害事象の発生率に明らかな用量依存的な影響はなく、事前に指定した有害事象に基づいて血液毒性を証明することはなかった。死亡が確認された16例のうち、ほとんどが重度のCOVID-19（75.0%）、基礎疾患を有する参加者（87.5%）、60歳以上（81.3%）、ランダム化時の症状期間が5日以上（75.0%）の参加者によるものであった。持続的な回復までの時間の中央値は全群で9日であり、29日目の回復率は81.5%〜85.2%と同程度であった。
結論：COVID-19で入院した患者を対象としたこの第2相試験において、モルヌピラビルの1日2回800 mgまでの5日間投与コースは、用量制限的な副作用や有害事象とは関連しなかったが、臨床的有用性は示さなかった。
資金提供：Merck Sharp & Dohme社
ClinicalTrials.gov：NCT04575584
引用文献
Randomized Trial of Molnupiravir or Placebo in Patients Hospitalized with Covid-19
José R. Arribas et al.
NEJM Evidence 2021
Published December 16, 2021NEJM Evid 2021; 1 (2)
— 読み進める evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100044
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