急性期脳卒中患者における脳卒中発症前の降圧薬継続と一時的な中止、どちらが良いのか？
急性期脳卒中患者では血圧の一般的な上昇がみられ、そのうちの約75％は140/90mmHg以上であることが報告されています（PMID: 17157679、PMID: 19461022）。自然経過として、血圧はその後数日の間に自然に低下します。血圧の上昇は、脳卒中の再発、早期死亡、発症後数ヵ月間の死亡や障害など、予後不良と関連することも報告されています（PMID: 11350571、PMID: 11988609、PMID: 21183747）。急性期脳卒中における血圧降下治療の効果については、いくつかの大規模な研究で機能予後にほぼプラスの効果があると報告されていますが（PMID: 23713578）、その一方で、他の研究では中立（PMID: 25465108、PMID: 14962524、PMID: 24240777）またはマイナスに近い結果（PMID: 21316752）と、限られたエビデンス、矛盾したエビデンスしかなく、過去に報告されたメタ解析の結果や国際ガイドラインでは、急性期脳卒中の血圧上昇の最適な管理方法はまだ不明であるとされています（PMID: 23370205、PMID: 17515473、PMID: 17478736、PMID: 18653633、PMID: 25353321）。
急性期脳梗塞の管理において、重要かつ頻繁に遭遇するジレンマは、既存の降圧剤をどのように管理するかということです。急性期脳梗塞を発症した患者の50％以上は、高血圧治療のみならず、心不全、虚血性心疾患、心房細動、前立腺肥大症などの併存疾患の治療のために、すでに血圧降下薬を服用しており、このような患者を治療するために、高血圧治療薬と血圧降下薬を併用することがあります。二次予防のために血圧降下薬は長期的に継続することが望ましいとされていますが（PMID: 14576382）、脳卒中の発症直後における降圧薬の継続使用がもたらす効果は不明です。さらに、急性期脳卒中は嚥下障害を合併することがあり、経口薬の投与が困難になることがあります。治療継続は、理論的には早期再発の抑制、治療中止による血圧や心拍数のリバウンド上昇の回避、退院時の降圧薬継続に有効であると考えられます。しかし、その一方で、一時的に治療を中止することが有利な場合もありえます。多くの患者は定期的に薬を服用しないため、入院中の投与により急激な血圧低下が引き起こされ、有害な可能性があること、脳卒中後には脱水や血液量低下が珍しくなく、さらなる血圧低下が有害な場合があること、血圧低下薬を中止すると側副血管の血流量が増え、救命できる虚血肢への血液供給が増加すること、嚥下障害がある場合の内服投与が誤嚥の可能性につながること、などが考えられます。
この疑問を解決するために、2つの大規模なランダム化比較試験が行われました。COSSACS（Continue or Stop Post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study）とENOS（Efficacy of Nitric Oxide in Stroke trial）は、どちらも2週間の死亡または要介護状態（COSSACS）と3ヵ月の修正ランキン尺度（mRS）シフト（ENOS）という主要評価項目については中立でしたが、COSSACSでは主要評価項目に対する影響を検出するためには大幅にパワー不足でした。脳卒中急性期における降圧薬の継続と一時的な中止の効果については、臨床上重要かつ一般的な問題であるため、利用可能なランダム化比較試験（RCT）における個々の患者データを用いたメタ解析の実施が求められます。
そこで今回は個々の患者からのデータを用いたメタ解析の結果をご紹介します。これにより、個々の臨床試験と比較して、より大きなプロスペクティブに決定されたサブグループ内で解析を行うことができ、統計的検出力を高めることができます。
試験結果から明らかになったことは？
急性期脳梗塞発症から48時間以内の患者2,860例の個人データを対象に、2件のRCTが同定され、メタ解析に組み入れられました。各試験におけるバイアスのリスクは低かったようです。
| 最終追跡時の死亡または要介護状態リスク （180日まで） | |
| 脳卒中前の降圧療法継続 | オッズ比 0.96 （95％CI 0.80〜1.14） |
調整ロジスティック回帰分析および多重回帰分析（ランダム効果モデル）において、脳卒中前の降圧療法継続（vs. 中止）と最終追跡時の死亡または要介護状態リスクとの間に有意な関連は認められませんでした（オッズ比 0.96、95％CI 0.80〜1.14）。治療継続（vs. 中止）と最終フォローアップ時の副次的転帰との間においても有意な関連は認められませんでした。事前に特定したサブグループにおける死亡及び要介護状態の解析では、治療継続と治療一時中止の間に有意な関連は認められませんでしたが、ランダム化までの時間が12時間以下の患者では、治療中止を支持する差が統計的に有意でした。
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急性期脳卒中患者では血圧の一般的な上昇がみられ、その後、自然に下がっていくことが報告されています。血圧上昇により脳卒中の再発、早期死亡、発症後数ヵ月間の死亡や障害など、予後不良と関連することが報告されています。そのため基本的には基礎疾患に対する標準治療に加えて、より降圧するための治療追加が行われます。その後、血圧コントロール安定化のために降圧治療を継続することが一般的であると考えられますが、一方で、自然経過でも降圧することから、積極的な降圧治療後の一時的な治療中止も選択肢の一つとして考慮できます。
さて、本試験結果によれば、脳卒中急性期における降圧治療の継続は、一時的な中止と比較して、有意な利益をもたらさないことが明らかとなりました。メタ解析に組み入れられたのはRCT2報だけですので、今後の検討結果により、結果が異なる可能性があります。サブグループ解析の結果、介入タイミングによっては、早期の降圧により予後良好となる可能性が示唆されていますので、今後の検討結果に期待したいところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 脳卒中急性期における降圧治療の継続は、一時的な中止と比較して、有意な利益をもたらさないことが明らかになった。
根拠となった試験の抄録
背景：脳卒中急性期入院時、50％以上の患者がすでに血圧降下薬を服用している。急性期脳梗塞における既存の降圧薬の継続と一時的な中止の効果を明らかにするため、ランダム化対照試験の患者ごとのデータを用いたメタ解析を行った。
方法：主要なデータベースで、ランダム化デザイン、脳卒中発症48時間以内、脳卒中発症前の降圧薬の継続と中止の効果を検討し、かつ追跡期間2週間以上の臨床試験を検索した。
結果：急性期脳梗塞発症から48時間以内の患者2,860例の個人データを対象に、2件のランダム化対照試験を同定し、このメタ解析に組み入れた。各試験におけるバイアスのリスクは低かった。調整ロジスティック回帰分析および多重回帰分析（ランダム効果使用）において、脳卒中前の降圧療法継続（vs. 中止）と最終追跡時の死亡または要介護状態リスクとの間に有意な関連は認められなかった：オッズ比0.96（95％CI 0.80〜1.14）。治療継続（vs. 中止）と最終フォローアップ時の副次的転帰との間に有意な関連は認められなかった。事前に特定したサブグループにおける死亡及び要介護状態の解析では、治療継続と治療一時中止の間に有意な関連は認められなかったが、ランダム化時間が12時間以下の患者では、治療中止を支持する差が統計的に有意であった。
結論：脳卒中急性期における降圧治療の継続は、有意な利益をもたらさないことが明らかになった。したがって、脳卒中発症後数時間から数日間は、他の併存疾患がない限り、既存の降圧療法を行う緊急性はない。
キーワード：心房細動、血圧、併存疾患、高血圧、脳卒中
引用文献
Continuing or Temporarily Stopping Prestroke Antihypertensive Medication in Acute Stroke: An Individual Patient Data Meta-Analysis
Lisa J Woodhouse et al. PMID: 28264916 DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07982
Hypertension. 2017 May;69(5):933-941. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07982. Epub 2017 Mar 6.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34941131/
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