2型糖尿病の有無に関わらずCKD患者における尿中アルブミンに対するダパグリフロジンの効果は?(RCT; DAPA-CKD事前設定解析; Lancet Diabetes Endocrinol. 2021)

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CKD患者のアルブミン尿におけるダパグリフロジンの効果は?

慢性腎臓病(CKD)患者において、アルブミン尿の減少は、その後の腎不全のリスク低下と関連しています。

SGLT2阻害剤であるダパグリフロジンは、2型糖尿病で腎機能が正常またはほぼ正常な患者において、アルブミン尿を有意に減少させました。しかし、この効果が、2型糖尿病を伴う、あるいは伴わないCKD患者においても持続するかどうかは不明です。

そこで今回は、Dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease(DAPA-CKD)試験において、2型糖尿病を有するCKD患者および2型糖尿病を有しないCKD患者のアルブミン尿に対するダパグリフロジンの効果を評価した事前設定解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

DAPA-CKD試験は、21ヵ国の386施設で実施された多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化試験です。試験の対象となったのは、推定糸球体濾過量(eGFR)が25〜75 mL/min/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)が200〜5,000mg/g(22.6〜565.6mg/mmol)と定義されるCKD患者でした。2017年2月2日から2020年4月3日の間に、患者4,304例が募集され、ダパグリフロジン(n=2,152)またはプラセボ(n=2,152)にランダムに割り付けられました。

ダパグリフロジン
  vs. プラセボ
UACRの幾何学的平均値
全体-29.3%
(95%CI -33.1 ~ -25.2
p<0.0001
 2型糖尿病患者-35.1%
(95%CI -39.4 ~ -30.6
p<0.0001)
 非糖尿病患者-14.8%
(95%CI -22.9 ~ -5.9

試験参加者のUACRは中央値で949mg/g(IQR 477~1,885)でした。全体として、ダパグリフロジンはプラセボと比較して、幾何学的平均値であるUACRを29.3%(95%CI -33.1 ~ -25.2、p<0.0001)減少させました。また、幾何学的平均値の変化率は、2型糖尿病患者では-35.1%(95%CI -39.4 ~ -30.6、p<0.0001)、非糖尿病患者では-14.8%(95%CI -22.9 ~ -5.9)でした。

ベースライン時にUACRが300mg/g以上であった患者3,860例において、ダパグリフロジンはUACRステージの後退の可能性を増加させました(ハザード比 1.81、95%CI 1.60 ~ 2.05)。ベースライン時にUACRが3,000mg/g未満であった患者3,820例では、ダパグリフロジンはUACRステージの進行リスクを低下させました(ハザード比 0.41、95%CI 0.32 ~ 0.52)。

ダパグリフロジン治療中の14日目のUACRの大きな低下は、その後の追跡調査でのeGFR低下の抑制と有意に関連していました(UACR変化1対数あたりのβ-3.06、95%CI -5.20 ~ -0.90、p=0.0056)。

コメント

DAPA-CKD試験において、慢性腎不全患者(CKD)患者においてもSGLT2阻害薬であるダパグリフロジンが心血管や腎イベントの発生を抑制することが示されました。この効果は、ステージ4のCKD患者を対象としたDAPA-CKD事前設定解析において同様の効果が示されました。一方、より患者数の多いアルブミン尿を呈するCKD患者におけるダパグリフロジンの効果は充分に検討されていませんでした。

さて、本試験結果によれば、推定糸球体濾過量(eGFR)が25〜75 mL/min/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)が200〜5,000mg/g(22.6〜565.6mg/mmol)と定義されるCKD患者において、ダパグリフロジンはプラセボと比較して、アルブミン尿を有意に減少させました。ダパグリフロジン治療中の14日目のUACRの大きな低下は、その後の追跡調査でのeGFR低下の抑制と有意に関連していました。2型糖尿病の有無に関わらず、CKD患者において有効性が認められたことは、非常に貴重な結果であると考えられます。

本解析はあくまでも仮説生成的な結果であることから追試が求められます。

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✅まとめ✅ 2型糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者において、ダパグリフロジンはアルブミン尿を有意に減少させ、2型糖尿病患者ではより大きな相対的減少を示した。

根拠となった試験の抄録

背景:慢性腎臓病(CKD)患者において、アルブミン尿の減少は、その後の腎不全のリスク低下と関連している。SGLT2阻害剤であるダパグリフロジンは、2型糖尿病で腎機能が正常またはほぼ正常な患者において、アルブミン尿を有意に減少させた。この効果が、2型糖尿病を伴う、あるいは伴わないCKD患者においても持続するかどうかは不明である。我々は、Dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease(DAPA-CKD)試験において、2型糖尿病を有するCKD患者および2型糖尿病を有しないCKD患者のアルブミン尿に対するダパグリフロジンの効果を評価した。

方法:DAPA-CKD試験は、21ヵ国の386施設で実施された多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化試験である。試験の対象となったのは、推定糸球体濾過量(eGFR)が25〜75 mL/min/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)が200〜5,000mg/g(22.6〜565.6mg/mmol)と定義されるCKD患者でした。参加者は、ダパグリフロジン10mg(アストラゼネカ社製、スウェーデン・ヨーテボリ)を1日1回投与する群と、プラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。アルブミン尿の変化は、DAPA-CKD試験の事前設定された探索的アウトカムでした。また、顕性アルブミン尿(300mg/g以上)から微量アルブミン尿または正常アルブミン尿(300mg/g未満)への移行と定義されるUACRステージの後退、および3,000mg/g未満から3,000mg/g以上への移行と定義されるUACRステージの進行は、追加の個別評価項目である。
本試験は、ClinicalTrials.gov: NCT03036150に登録されている。

調査結果:2017年2月2日から2020年4月3日の間に、患者4,304例が募集され、ダパグリフロジン(n=2,152)またはプラセボ(n=2,152)にランダムに割り付けられた。UACRの中央値は949mg/g(IQR 477~1,885)であった。全体として、プラセボと比較して、ダパグリフロジンは幾何学的平均値であるUACRを29.3%(95%CI -33.1 ~ -25.2、p<0.0001)減少させた。プラセボと比較して、ダパグリフロジンの治療により、幾何学的平均値の変化率は、2型糖尿病患者では-35.1%(95%CI -39.4 ~ -30.6、p<0.0001)、非糖尿病患者では-14.8%(95%CI -22.9 ~ -5.9、ベースライン時にUACRが300mg/g以上であった患者3,860例において、ダパグリフロジンはUACRステージの後退の可能性を増加させた(ハザード比 1.81、95%CI 1.60 ~ 2.05)。ベースライン時にUACRが3,000mg/g未満であった患者3,820例では、ダパグリフロジンはUACRステージの進行リスクを低下させた(0.41、0.32 ~ 0.52)。ダパグリフロジン治療中の14日目のUACRの大きな低下は、その後の追跡調査でのeGFR低下の抑制と有意に関連していた(UACR変化1対数あたりのβ-3.06、95%CI -5.20 ~ -0.90、p=0.0056)。

結果の解釈:2型糖尿病の有無にかかわらず、CKD患者において、ダパグリフロジンはアルブミン尿を有意に減少させ、2型糖尿病患者ではより大きな相対的減少を示した。2型糖尿病の有無にかかわらず、臨床転帰に対するダパグリフロジンの効果は同様であったが、UACRに対する効果は異なっていたことから、CKD患者におけるダパグリフロジンの保護効果の一部は、アルブミン尿の減少とは無関係な経路を介している可能性が示唆された。

資金提供:AstraZeneca社

引用文献

Effect of dapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial
Niels Jongs et al. PMID: 34619106 DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00243-6
Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Nov;9(11):755-766. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00243-6. Epub 2021 Oct 4.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34619106/

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