CKDステージ3～5患者における腎臓および心血管アウトカムに対するACE阻害剤の有益性は？（RCTのNWM; Drugs. 2020） | 2021年8月6日

CKDに対するACE阻害薬/ARBの有益性は？
試験結果から明らかになったことは？
1. 有効性
2. 安全性
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✅まとめ✅ ACEIは高カリウム血症、咳、低血圧の発生確率を高めたが、それでもARBや他の降圧薬より優れており、透析を受けていないCKD3〜5患者の腎イベント、心血管アウトカム、心血管死亡、全死亡の予防に最も高い効果を示した。進行した糖尿病性腎疾患患者では、ACEIはARBよりも全死亡リスクの低下に優れていましたが、腎イベントと心血管イベントでは優れていなかった。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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CKDに対するACE阻害薬/ARBの有益性は？

慢性腎臓病（CKD）は、世界的な健康問題であり、医療システムに大きな経済的損失をもたらしています。CKDのステージ1～5の平均罹患率は13.4％、ステージ3～5は10.6％であることが報告されています（PMID: 27383068）。

CKD患者は、一般集団と比較して。心血管疾患（CVD）や全死亡のリスクが高くなっています（PMID: 15100371、PMID: 16738019、PMID: 23013600、PMID: 15385656）。血圧（BP）を下げることは、CKDの進行を遅らせるための管理の基本であるとともに（PMID: 21835038）、心血管疾患のリスクを低減するための管理のポイントでもあります（PMID: 26724178、PMID: 21750584）。

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、CKD患者の腎機能と心血管機能を有意に保護する最も研究の進んだ降圧薬であり（PMID: 29680364）、KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）臨床実践ガイドラインでは、非糖尿病性CKD患者、特に蛋白尿のある患者の第一選択薬として推奨されています（PMID: 23684145）。また、同ガイドラインでは、糖尿病性CKD患者で蛋白尿がある場合には、高血圧がなくてもACEIまたはARBを優先的に使用すべきであるとしています（PMID: 23684145）。しかし、残念ながら、ACEIやARBの腎機能や心血管系への有用性を検証した研究の多くはCKDの初期段階であり、CKDが進行した患者に焦点を当てた研究はほとんどありませんでした（PMID: 16738019、PMID: 23013600、PMID: 15385656）。このようなCKD3〜5の非透析患者において、ACEIやARBが末期腎不全を遅らせたり、死亡率を低下させたりするかどうかは、いまだに不明です。

そこで今回は、CKD3～5かつ透析未導入患者を対象に、腎臓および心血管アウトカムに対するACEIまたはARBの効果を評価したネットワークメタ解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

44件のランダム化臨床試験、患者42,319例が今回のネットワークメタ分析に含まれました。

有効性

	ACEI vs. プラセボ
腎イベント	OR 0.54 （95％CI 0.41〜0.73）
心血管イベント	OR 0.73 （95％CI 0.64〜0.84）
心血管死亡	OR 0.73 （95％CI 0.63〜0.86）
全死亡	OR 0.77 （95％CI 0.66〜0.91）

ACEI単剤療法は、プラセボと比較して、腎イベント（OR 0.54、95％CI 0.41〜0.73）、心血管イベント（OR 0.73、95％CI 0.64〜0.84）、心血管死亡（OR 0.73、95％CI 0.63〜0.86）、全死亡（OR 0.77、95％CI 0.66〜0.91）のオッズを有意に低下させました。

累積ランキングエリア（SUCRA）によると、ACEI単剤療法は、腎イベント（SUCRA 93.3％）、心血管イベント（SUCRA 77.2％）、心血管死亡（SUCRA 86％）、全死亡（SUCRA 94.1％）のアウトカムに対する保護効果の確率が最も高かった。また、ACEIとカルシウム拮抗薬（CCB）、β遮断薬、利尿薬などの他の降圧薬との間には、腎イベントを除く上記のアウトカムにおいて有意な差がなかったにもかかわらず、ACEIは、他の降圧薬と比較して、腎イベントを予防する効果があることが示されました。

ARB単剤療法およびACEI+ARBの併用療法では、すべての主要評価項目においてCCB、β遮断薬、利尿薬と比較して優位性は認められなかった。

透析未導入の糖尿病性腎疾患患者のサブグループでは、ACEI、ARBを含むどの薬剤も、心血管イベントおよび全死亡のオッズを有意に低下させませんでした。しかし、SUCRAによれば、ACEIはARBを含む他の降圧薬と比較して、全死亡では依然として優れていましたが、心血管イベントにおいてARBは優れていませんでした。ARBのみが、プラセボと比較して、腎イベントの発生を防ぐことに有意な差がありました（OR 0.82、95％CI 0.72〜0.95）。

安全性

ACEI/ARBの単剤療法、併用療法ともに高カリウム血症の発生確率が高いことが示されました。ACEIはCCBに比べて3.81倍（95％CI 1.58〜9.20）、ARBはプラセボに比べて2.08〜5.10倍、CCBとACEIあるいはARBの併用療法は他の治療法に比べて4.80〜24.5倍の確率でした。

プラセボ、CCB、β遮断薬と比較して、ACEI療法は咳の発生確率を有意に増加させました（OR 2.90、95％CI 1.76〜4.77；OR 8.21、95％CI 3.13〜21.54；OR 1.80、95％CI 1.08〜3.00）。

低血圧については、ACEI対プラセボを除くすべての比較対象において、統計的な差は認められませんでした。

進行したCKD患者においても、腎臓あるいは心血管アウトカムに対し、ACE阻害薬の有益性が認められました。またACE阻害薬+ARB併用療法による益は、それぞれの単独療法と変わらないことが示されました。

顕性アルブミン尿が認められる患者において、ACE阻害薬+ARB併用療法が用いられることもありますが、エビデンスとしては、単独療法と比較して追加の益はなさそうです。さらにARBよりACE阻害薬が優れていることについては過去の報告と矛盾はありませんでした。一方で、サブグループではありますが、透析未導入の糖尿病性腎疾患患者においては、ARBのみが、プラセボと比較して、腎イベントの発生を防ぐことが示されました。

どのような患者で、各薬剤の益が最大化するのか、引き続き追っていきます。

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✅まとめ✅ ACEIは高カリウム血症、咳、低血圧の発生確率を高めたが、それでもARBや他の降圧薬より優れており、透析を受けていないCKD3〜5患者の腎イベント、心血管アウトカム、心血管死亡、全死亡の予防に最も高い効果を示した。進行した糖尿病性腎疾患患者では、ACEIはARBよりも全死亡リスクの低下に優れていましたが、腎イベントと心血管イベントでは優れていなかった。

根拠となった試験の抄録

背景：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）が、慢性腎臓病（CKD）患者の心血管イベント（CVE）のリスクを低減し、末期腎不全（ESKD）を遅らせるという利点があることはよく知られている。しかし、透析を受けていないCKDステージ3～5の患者におけるこれらの薬剤の有効性と安全性については、まだ議論の余地がある。

方法：2人の研究者（Yaru Zhang、Dandan He）が、MEDLINE（1950年〜2018年10月）、EMBASE（1970年〜2018年10月）、Cochrane Libraryデータベースから関連する研究を独立して検索し、同定した。レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害剤を投与した非透析のCKD3～5患者を対象としたランダム化臨床試験を対象とした。
標準的な基準（Cochrane risk of bias tool）を用いて、試験に内在するバイアスリスクを評価した。ランダム効果モデルを用いて、各アウトカムのオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出した。
統計解析には、STATA 15.0を使用し、両側p値＜0.05を統計的に有意とした。
本ネットワークメタアナリシスは、頻度モデルによって行われた。
SUCRA（surface under the cumulative ranking）：興味のアウトカムに関し各治療が最善の治療となる確率を推定することができ、さらにはその確率の高さに順位を付けることができる。確立が最も高い治療が第1位となる。

結果：44件のランダム化臨床試験、患者42,319例が今回のネットワークメタ分析に含まれた。ACEI単剤療法は、プラセボと比較して、腎イベント（OR 0.54、95％CI 0.41〜0.73）、心血管イベント（OR 0.73、95％CI 0.64〜0.84）、心血管死亡（OR 0.73、95％CI 0.63〜0.86）、全死亡（OR 0.77、95％CI 0.66〜0.91）のオッズを有意に低下させた。
累積ランキングエリア（SUCRA）によると、ACEI単剤療法は、腎イベント（SUCRA 93.3％）、心血管イベント（SUCRA 77.2％）、心血管死亡（SUCRA 86％）、全死亡（SUCRA 94.1％）のアウトカムに対する保護効果の確率が最も高かった。また、ACEIとカルシウム拮抗薬（CCB）、β遮断薬、利尿薬などの他の降圧薬との間には、腎イベントを除く上記のアウトカムにおいて有意な差がなかったにもかかわらず、ACEIは、他の降圧薬と比較して、腎イベントを予防する効果があることが示された。
ARB単剤療法およびACEI+ARBの併用療法では、すべての主要評価項目においてCCB、β遮断薬、利尿薬と比較して優位性は認められなかった。非透析糖尿病性腎疾患患者のサブグループでは、ACEI、ARBを含むどの薬剤も、心血管イベントおよび全死亡のオッズを有意に低下させなかった。
しかし、SUCRAによれば、ACEIはARBを含む他の降圧薬と比較して、全死亡では依然として優れていたが、心血管イベントにおいてARBは優れていなかった。ARBのみがプラセボと比較して、腎臓イベントの発生を防ぐことに有意な差があった（OR 0.82、95％CI 0.72〜0.95）。
ACEI/ARBの単剤療法、併用療法ともに高カリウム血症の発生確率が高かった。
ACEIはCCBに比べて3.81倍（95％CI 1.58〜9.20）、ARBはプラセボに比べて2.08〜5.10倍、CCBとACEIあるいはARBの併用療法は他の治療法に比べて4.80〜24.5倍の確率であった。
プラセボ、CCB、β遮断薬と比較して、ACEI療法は咳の発生確率を有意に増加させた（OR 2.90、95％CI 1.76〜4.77；OR 8.21、95％CI 3.13〜21.54；OR 1.80、95％CI 1.08〜3.00）。
低血圧については、ACEI対プラセボを除くすべての比較対象において、統計的な差は認められなかった。

結論：ACEIは高カリウム血症、咳、低血圧の発生確率を高めたが、それでもARBや他の降圧薬より優れており、透析を受けていないCKD3〜5患者の腎イベント、心血管アウトカム、心血管死亡、全死亡の予防に最も高い効果を示した。進行した糖尿病性腎疾患患者では、ACEIはARBよりも全死亡リスクの低下に優れていましたが、腎イベントと心血管イベントでは優れていなかった。

引用文献

ACE Inhibitor Benefit to Kidney and Cardiovascular Outcomes for Patients with Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Stages 3-5: A Network Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials
Yaru Zhang et al. PMID: 32333236 PMCID: PMC7242277 DOI: 10.1007/s40265-020-01290-3
Drugs. 2020 Jun;80(8):797-811. doi: 10.1007/s40265-020-01290-3.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333236/

【進行したCKD患者のMACEや透析導入に対するRAS阻害剤 vs. Ca拮抗剤（コホート研究; Am J Kidney Dis. 2021）】