論文の概要
PICO
P：HbA1c 7.0%以上で心血管疾患の既往あるいは現在腎臓病*、かつ他の心血管危険因子が1つ以上有する2型糖尿病
*eGFRが25.0～59.9ml/分/1.73m2と定義
I ：エフペグレナチド4mg（毎週皮下注射）
エフペグレナチド6mg（毎週皮下注射）
C：プラセボ（毎週皮下注射）
O：主要有害心血管イベント（MACE：非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管系または原因不明の死亡の複合）の初発
T：治療・予後、国際共同、ランダム化、
S：28ヵ国、344施設
L：追跡期間が中央値1.81年と短い、当初の予定よりも少ないイベント数（計算上は各330例：314例 vs. 330例）、心血管疾患または腎疾患の既往があるハイリスク患者が対象
患者背景
参加者の平均年齢（±SD）は64.5±8.2歳で、65歳未満が1,954例（47.9％）、女性が1,344例（33.0％）であった。3,650例（89.6％）に心血管疾患の既往があり、1,287例（31.6％）はeGFRが60ml/分/1.73m2未満で、888例（21.8％）は心血管疾患とeGFRの両方が低く、618例（15.2％）はベースライン時にSGLT2阻害剤を使用していた。
エフペグレナチド群とプラセボ群では、ベースライン時に同程度の割合の被験者が、さまざまな血糖降下剤や心臓保護剤の投与を受けていた。しかし、最終来院時には、プラセボ群の方がエフペグレナチド群（プールされたデータ）よりも高い割合でDPP-4阻害剤（1.9％ vs. 0.9％、P=0.005）またはSGLT2阻害剤（21.2％ vs. 17.5％、P=0.004）を服用していた。
選択基準
組入基準
参加者は、以下の基準がすべて当てはまる場合にのみ、本研究に参加することができる。
年齢
■インフォームド・コンセントに署名する時点で、参加者は18歳以上でなければならない。
参加者のタイプと疾患の特徴
■T2DMでHbA1cが7％以上の参加者
■9つのCVD基準（セクションA〜C）のうち少なくとも1つを満たす参加者or50歳以上の男性参加者or55歳以上の女性参加者で、eGFR≧25かつ＜60mL/minで、6つのCV危険因子のうち少なくとも1つを有する参加者
■確立されたCVD基準（セクションA、BまたはCから少なくとも1つが必要）
セクションA：冠状動脈疾患（CAD）の存在
1. 症候性心筋梗塞の既往歴（スクリーニングの2ヵ月以上前）が記録されている（ECGの変化および心筋酵素を伴う）。
2. 多枝冠動脈疾患、すなわち2本以上の主要冠動脈または左主冠動脈を有することが以下のいずれかにより証明されていること。
▷著しい狭窄の存在（冠動脈造影検査またはマルチスライスCTで測定された内腔径の50％以上の狭窄の画像証拠）
▷2本以上の主要冠動脈に再灌流を行ったことがある（スクリーニングの2ヵ月以上前にCABGあるいはステントを使用してもしなくてもよい。）
▷1つの主要冠動脈での血行再建術（スクリーニングの2ヵ月以上前）と他の主要冠動脈での著しい狭窄｛冠動脈またはマルチスライスCT（コンピュータ断層撮影）で50％以上の内腔の狭窄｝の組み合わせ
3. 血管造影（冠動脈またはマルチスライスCT）時に少なくとも50％以上の内腔狭窄がある単冠動脈疾患で、その後の血行再建に成功しておらず、以下のうち少なくとも1つの証拠があること。
▷虚血に対する非侵襲的ストレステスト陽性
▷過去12ヵ月以内に不安定狭心症で入院したことがある。
セクションB：脳血管障害の有無
4. 虚血性または出血性の脳卒中の既往歴（スクリーニングの2ヵ月以上前）
セクションC：末梢動脈疾患（PAD）の有無（症状の有無は問わない）
5. 四肢の血管形成術の既往
6. 末梢動脈へのステント留置またはバイパス手術の経験
7. 循環不全による四肢または足の切断の既往
8. 足関節上腕血圧比＜0.9
9. PADの血管造影による証拠
※CABG: 冠動脈バイパスグラフト、ECG: 心電図
CV危険因子（少なくとも1つの基準を満たす必要がある）
1. スクリーニング時の肥満度35kg/m2以上
2. 最大耐容性のスタチン療法にもかかわらず、脂質異常症がある：
▷過去6ヵ月間に最後に測定され、記録された臨床検査値に基づく
▷LDLコレステロール＞130mg/dL（＞3.36mmol/L）
▷HDLコレステロール＜40mg/dL（＜1.03mmol/L）（男性）または＜50mg/dL（＜1.29mmol/L）（女性）。
3. 現在タバコを吸っている（スクリーニング時に、1日平均1本以上のタバコ、パイプ、葉巻を吸っている）
4. スクリーニング期間中に30mg/g（3mg/mmol）以上のUACR（中央実験室におけるスポット尿の測定値
5. スクリーニング期間中に降圧治療を受けたにもかかわらず、SBPが140mmHg以上、DBPが90mmHg以上
6. 一親等以内に早発性冠動脈疾患（心筋梗塞または冠動脈血行再建術と定義）の家族歴（55歳未満の男性親族または65歳未満の女性親族）があること
※DBP: 拡張期血圧、HDL: 高密度リポ蛋白、LDL: 低密度リポ蛋白、SBP: 収縮期血圧、UACR: 尿中アルブミン-クレアチニン比
性別
男性または女性
a) 男性参加者：男性参加者は、介入期間中および試験介入の最終投与後少なくとも5週間は、避妊することに同意しなければならず、この期間中は精子の提供を控えること。
b) 女性の参加者：女性参加者は、妊娠しておらず、授乳中ではなく、以下の条件のうち少なくとも1つに該当する場合に参加することができる。
▷WOCBPではない、または
▷介入期間中および試験介入の最終投与後少なくとも5週間、避妊指導に従うことに同意するWOCBPであること。
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は本試験から除外される。
医学的条件
長期にわたる吐き気や嘔吐を伴うGI疾患（胃不全麻痺、不安定で制御不能な胃食道逆流症を含むが、これらに限定されない）の臨床的に関連する既往歴が、スクリーニング前6ヵ月以内にある場合
膵炎の既往歴（胆石に関連した膵炎で、胆嚢摘出術を実施した場合を除く）、インクレチン療法による治療歴がある場合の膵炎、慢性膵炎、膵臓摘出術
甲状腺髄様癌（MTC）の個人歴または家族歴、またはMTCになりやすい遺伝的条件（例：多発性内分泌腫瘍症候群）
MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）式による推定糸球体濾過量が25mL/min/1.73m²未満（スクリーニング時、中央検査機関による）
ランダム化時の収縮期血圧＞180mmHgおよび／またはDBP＞100mmHg
ランダム化前3ヵ月以内に高血圧症で緊急入院した場合
予定されている冠動脈血行再建術、電気生理学的装置の植え込み、心臓機械支援の植え込み、その他の心臓手術
固形臓器移植の既往歴
いずれかの試験治療法またはその成分に対する過敏症
スクリーニング前6ヵ月以内（重度の非増殖糖尿病性網膜症[NPDR]/増殖糖尿病性網膜症[PDR]/糖尿病性黄斑浮腫[DME]を有する患者の場合は3ヵ月以内）に眼底検査による眼科検査の記録がないこと。
最近（ランダム化の3ヶ月前）または試験中に予定されている以下の治療法のいずれかを行った網膜症または黄斑症：硝子体内注射またはレーザーまたは硝子体手術
重度の貧血、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]III/IV）、呼吸器系、肝臓系、神経系、精神系、活動性悪性腫瘍、その他の主要な全身性疾患など、治験責任医師の判断でプロトコールの実施や試験結果の解釈が困難な短命の患者
スクリーニング実施前6ヵ月以内に薬物またはアルコールの乱用歴があること 前治療／併用療法
スクリーニング実施前3ヵ月以内にGLP-1 RA製剤（例：エキセナチド、リラグルチド、リキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド）を使用した場合
スクリーニング前12週間以内のDPP4阻害剤の使用
スクリーニング実施前12週間以内にDPP4阻害剤を使用
治験責任医師の見解では、スクリーニング前の12週間に糖尿病治療が安定していない 事前／現在の臨床試験経験
スクリーニング実施前の過去4週間または5回の半減期のいずれか長い方において、治験薬に暴露されていること
治験薬による治療を伴う他の臨床試験に現在参加していること
スクリーニング実施前3ヵ月以内に過去に実施されたエフペグレナチド/HM11260Cの臨床試験への参加
参加者とは、治験責任医師、治験分担医師、研究補助者、薬剤師、治験コーディネーター、その他のスタッフ、またはプロトコルの実施に直接関与しているその親族をいう。
診断評価
スクリーニング来院時の検査所見
▷ALTまたはASTがULNの3倍以上
▷総ビリルビンがULNの1.5倍以上（ギルバート症候群が証明された場合を除く）
▷アミラーゼおよび／またはリパーゼがULNの検査範囲の3倍以上
▷カルシトニンが5.9pmol/L（20pg/mL）以上
その他の除外項目
研究期間中に患者の参加を制限すると治験責任医師が判断した、実際または予想されるその他の条件（例：地理的、社会的）の存在
参加者が治験依頼者の従業員である場合、または治験依頼者、治験分担医師、研究補助者、薬剤師、治験コーディネーター、その他のスタッフまたはその親族がプロトコールの実施に直接関与している場合
プロトコールに記載されている試験手順に従うことを望まない、または従うことができない参加者
スクリーニング期間中（署名されたICFから開始）に同意を撤回する参加者
参加者が試験に参加することを妨げるような国特有の規制（例：司法当局または行政当局のいずれかによって出された命令によって施設に収容されている個人）
批判的吟味
- ランダム化しているか？
⭕️ - 割り付けは隠蔽化されているか？
⭕️ Webを用いた中央割り付け - ベースラインに群間差はあるか？
⭕️ 本文Table 1より患者背景が同様と判断した（介入群の方がやや女性比率とインスリン使用率が高い）。 - 結果に影響を与える因子は網羅されているか？
⭕️ ほぼ網羅されていると判断した。学歴や家族歴も検討した方がより良いかもしれない。 - ITT解析か？
⭕️ ITT解析 - 脱落（追跡率）はどのくらいか？
試験の継続率は、いずれも80%以上であり、問題ない範囲であると判断した。また群間差についても問題ない範囲であると判断した。
試験期間中、介入を受けた参加者は、エフペグレナチド群88.9％、プラセボ投与群91.1％だった。有害事象による中止はエフペグレナチド群147例（5.4%）、プラセボ群49例（3.6%）だった。 - 盲検化されているか？
⭕️ 二重盲検 - サンプルサイズは計算されているか？
⭕️ 参加者4,000例を最長3年間追跡調査した場合（330例に主要イベントが発生した場合）、非劣性マージンをそれぞれ1.8と1.3として、プラセボに対するエフペグレナチドの非劣性を示す99％以上の検出力と90％以上の検出力が得られると推定した（2008年の規制当局によるガイダンスで示唆されている）。この推定値は、試験中にSGLT2阻害剤を投与される27％の参加者のMACE発生率を3.7％、残りの参加者のMACE発生率を4.4％、募集期間を12ヵ月、エフペグレナチドまたはプラセボの年間投与中止率を2％、両側タイプ1エラー率を5％と仮定して算出した。また、プラセボとの比較のために、エフペグレナチドの両用量群のデータがプールされることを想定した。非劣性マージンは、主要アウトカムイベントのハザード比の95％信頼区間の上限を示す。
結果は？
2018年5月11日から2019年4月25日の間に、合計5,732例の患者がスクリーニングを受けた。参加者4,076例が適格基準を満たし、その後、ランダム化を行った。1,359例がエフペグレナチド4mg用量を投与され、1,358例がエフペグレナチド6mg用量を投与され、1,359例がプラセボを投与されることになった。
追跡期間の中央値は1.81年（四分位範囲 1.69～1.98）、総追跡期間は7,395.4人・年で、2020年12月10日に終了した。その時点で、4,076例のうち3,941例（96.7％）が主要評価項目に関する状態を把握しており、4,073例（99.9％）が生命状態を把握していた。エフペグレナチド投与群では最大追跡期間の88.9％、プラセボ投与群では最大追跡期間の91.1％が曝されていた。
有効性
観察期間中、エフペグレナチド投与に割り付けられた2,717例中189例（7.0％）と、プラセボ投与に割り付けられた1,359例中125例（9.2％）が、少なくとも1回のMACEを発症した（イベント数は3.9対5.3/100人・年、ハザード比 0.73、95％信頼区間（CI） 0.58～0.92、1.8および1.3マージンでの非劣性についてはP<0.001、優越性についてはP=0.007）。したがって、1回のMACEを予防するためには、推定46人の同様の患者にエフペグレナチド投与に割り付けられた2,717例中189例（7.0％）と、プラセボ投与に割り付けられた1,359例中125例を1.8年間投与する必要があることになる。探索的解析の結果、用量反応効果の可能性が示唆され、エフペグレナチド4mg群とプラセボ群の比較の推定ハザード比は0.82（95％CI 0.63〜1.06）、エフペグレナチド6mg群とプラセボ群の比較の推定ハザード比は0.65（95％CI 0.50〜0.86）であった。
| エフペグレナチド 4mg or 6mg （2,717例） | プラセボ （1,359例） | ハザード比 （95%CI） | P値 | |
| MACE | 7.0% （189例） | 9.2% （125例） | 0.73 （0.58〜0.92） | 非劣性：P<0.001 優越性：P=0.007 |
| 非致死性心筋梗塞 | 3.1% （85例） | 3.9% （53例） | 0.78 （0.55〜1.10） | |
| 非致死性脳卒中 | 1.5% （41例） | 1.8% （25例） | 0.80 （0.48〜1.31） | |
| 心血管系または 原因不明による死亡 | 4.1% （111例） | 5.1% （69例） | 0.78 （0.58〜1.06） |
追跡期間＝中央値1.81年
NNT＝46
また、エフペグレナチド投与を受けた被験者は、少なくとも1つの拡張MACE複合イベント（ハザード比 0.79、95％CI 0.65～0.96；P＝0.02）、腎複合イベント（ハザード比 0.68、95％CI 0.57～0.79；P＜0.001）、MACEまたは非心血管系の原因による死亡（ハザード比 0.73、95％CI 0.59～0.91；P＝0.004）の発生率が有意に低かった。全試験参加者の非心血管疾患による死亡までの期間の中央値は1.81年（四分位範囲 1.69～1.98）であった。
事前に定義した臨床的に重要なサブグループにおける主要アウトカムに対するエフペグレナチドの明らかな効果の解析では、性別、年齢、人種、糖尿病罹患期間、糖化ヘモグロビン値、BMI、eGFR、心血管疾患の既往、SGLT2阻害剤の使用、メトホルミンの使用による違いは見られなかった。4つの地域における効果の点推定値には大きなばらつきがあり、信頼区間も重なっていたことから、効果の不均一性が示唆された。
追跡期間中の連続変数の最小二乗平均差に対するエフペグレナチドの効果（エフペグレナチド vs. プラセボ）は、糖化ヘモグロビン値が1.24％（95％CI 1.17～1.32）低下した。BMIが0.9（95％CI 0.8～1.0）、体重が2.6kg（95％CI 2.3～2.9）、収縮期および拡張期血圧がそれぞれ1.5mmHg（95％CI 0.8～2.2）および0.6mmHg（95％CI 0.2～1.0）低下した。 2.1mmHg（95％信頼区間 1.4～2.7）低下した脈圧、3.9拍/分（95％信頼区間 3.4～4.4）上昇した心拍数、2.7mg/dL（95％信頼区間 1.2～4.6）低下した低密度リポ蛋白質コレステロール値（0. 2～4.6）（0.07mmol/L、95％CI 0.03～0.12）、尿中アルブミン/クレアチニン比が21％（95％CI 14～28）低下し、最小二乗平均eGFRが0.9ml/分/1.73m2（95％CI 0.3～1.5）上昇した。eGFRの明らかな経時的変化は、追跡調査期間中の一貫した効果を示唆している。
有害事象
重度の胃腸障害を報告した被験者の割合は、efpeglenatide投与群の方がプラセボ投与群よりも高く（P=0.009）（表3）、便秘、下痢、吐き気、嘔吐、腹部膨満感を報告した被験者の割合もefpeglenatide投与群の方が高かった（P=0.03）。事前に規定したその他の安全性（表3）およびその他の副作用（表S7およびS8）は、efpeglenatide投与群とプラセボ投与群で同等であった。
✅まとめ✅ 心血管ハイリスク2型糖尿病患者を対象とした本試験において、週1回のエフペグレナチド使用は、プラセボと比較して、複合心血管イベントの発症が少なかった。
引用文献
Design and baseline characteristics of the AMPLITUDE-O cardiovascular outcomes trial of efpeglenatide, a weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist
Hertzel C Gerstein et al. PMID: 33026143 DOI: 10.1111/dom.14223
Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):318-323. doi: 10.1111/dom.14223. Epub 2020 Oct 22.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026143/
関連記事
【新薬候補GIP/GLP-1受容体デュアル刺激薬Tirzepatideの効果はどのくらいですか？（代用のアウトカム; phase 2; Lancet 2020）】https://pharmacyebmrozero.com/2020/06/10/%e6%96%b0%e8%96%ac%e5%80%99%e8%a3%9cgip-glp-1%e5%8f%97%e5%ae%b9%e4%bd%93%e3%83%87%e3%83%a5%e3%82%a2%e3%83%ab%e5%88%ba%e6%bf%80%e8%96%actirzepatide%e3%81%ae%e5%8a%b9%e6%9e%9c%e3%81%af%e3%81%a9%e3%81%ae/embed/
【2型糖尿病患者におけるGLP-1受容体刺激薬は脳卒中を予防できますか？（SR&MA; Stroke 2020）】https://pharmacyebmrozero.com/2020/03/25/2%e5%9e%8b%e7%b3%96%e5%b0%bf%e7%97%85%e6%82%a3%e8%80%85%e3%81%ab%e3%81%8a%e3%81%91%e3%82%8bglp-1%e5%8f%97%e5%ae%b9%e4%bd%93%e5%88%ba%e6%bf%80%e8%96%ac%e3%81%af%e8%84%b3%e5%8d%92%e4%b8%ad%e3%82%92/embed/
【2型糖尿病患者に対する経口セマグルチドによる心血管イベントの抑制効果はどのくらいですか？（BD-RCT; PIONEER-6; NEJM2019）】https://pharmacyebmrozero.com/2019/06/18/2%e5%9e%8b%e7%b3%96%e5%b0%bf%e7%97%85%e6%82%a3%e8%80%85%e3%81%ab%e3%81%8a%e3%81%91%e3%82%8b%e7%b5%8c%e5%8f%a3%e3%82%bb%e3%83%9e%e3%82%b0%e3%83%ab%e3%83%81%e3%83%89%e3%81%ae%e5%8a%b9%e6%9e%9c%e3%81%af/embed/
【症例検討】GLP-1受容体刺激薬とDPP-4阻害薬の併用効果はどのくらいですか？https://pharmacyebmrozero.com/2020/03/17/%e3%80%90%e7%97%87%e4%be%8b%e6%a4%9c%e8%a8%8e%e3%80%91glp-1%e5%8f%97%e5%ae%b9%e4%bd%93%e5%88%ba%e6%bf%80%e8%96%ac%e3%81%a8dpp-4%e9%98%bb%e5%ae%b3%e8%96%ac%e3%81%ae%e4%bd%b5%e7%94%a8%e5%8a%b9%e6%9e%9c/embed/
【２型糖尿病患者におけるトルリシティ®️の心血管アウトカムへの効果はどのくらいですか？（DB-RCT; REWIND trial; Lancet 2019）】https://pharmacyebmrozero.com/2019/06/10/%ef%bc%92%e5%9e%8b%e7%b3%96%e5%b0%bf%e7%97%85%e6%82%a3%e8%80%85%e3%81%ab%e3%81%8a%e3%81%91%e3%82%8b%e3%83%88%e3%83%ab%e3%83%aa%e3%82%b7%e3%83%86%e3%82%a3%ef%b8%8f%e3%81%ae%e5%bf%83%e8%a1%80/embed/
【ビクトーザ®️は心血管イベントを抑制できますか？（Lancet Diabetes & Endocrinology 2018）】https://pharmacyebmrozero.com/2018/12/13/%e3%83%93%e3%82%af%e3%83%88%e3%83%bc%e3%82%b6%e3%81%af%e5%bf%83%e8%a1%80%e7%ae%a1%e3%82%a4%e3%83%99%e3%83%b3%e3%83%88%e3%82%92%e6%8a%91%e5%88%b6%e3%81%a7%e3%81%8d%e3%81%be%e3%81%99/embed/
コメント