心不全における入院予防の重要性
心不全は疾患名ではなく、心筋梗塞や心臓弁膜症、心筋炎などの心臓のさまざまな病気や高血圧などが原因となり、引き起こされる状態、つまり症候群のことです。心不全では心臓のポンプ機能（全身に血液を送り出す機能）がうまく働かず、全身の血液の循環が滞ってしまいます。超高齢社会を背景に、高齢者の心不全が増えてきています。
治療により改善が認められる患者アウトカムのうち、重要となるのは死亡や心血管疾患の発生抑制ですが、心不全の増悪を繰り返すことで死亡リスクが増加することから、心不全による入院を抑制することも重要となります。特に病院外における心不全増悪を防ぐことが重要です。
サクビトリル/バルサルタンは心機能が低下した心不全（HFrEF）患者に対する心血管イベントの発生抑制効果が示されています。一方で、心機能が保たれた心不全（HFpEF）患者に対しては、対照群との差が認められなかったものの、心不全による入院に対しては、一貫した効果が示されています。
そこで今回は、HFpEF患者を対象にサクビトリル/バルサルタンとバルサルタンの効果を検証したPARAGON-HF試験の事後解析結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
884件の初回悪化性HFイベントのうち、66件（7.5％）がHFによる緊急受診でした。悪化したHFイベントの初発が緊急受診だった患者は、最初のHFイベントが入院だった患者と比べて、年齢、併存疾患、ベースラインのN-terminal prohormone of B-type Natriuretic peptide、Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failureのリスクスコアが同程度でした（すべての比較でp＞0.05）。
治療環境にかかわらず、HF悪化の初発を経験した患者は、HF悪化を経験しなかった患者に比べて、その後の死亡率の高さが示されました（HF入院：19.2人/100患者・年、95％信頼区間［CI］16.9～21.8、HF緊急受診：10.1人/100患者・年、95％CI 5.4～18.7、死亡率：4.0人/100患者・年、95％CI 3.6～4.4）。
| HF悪化の初発を経験した患者 （vs. HF悪化を経験しなかった患者） | |
| HF入院 | 19.2人/100患者・年 （95％信頼区間［CI］16.9～21.8） |
| HF緊急受診 | 10.1人/100患者・年 （95％CI 5.4～18.7） |
| 死亡率 | 4.0人/100患者・年 （95％CI 3.6～4.4） |
HFによる緊急受診を複合エンドポイントに含めると、合計95件のイベントが追加され、イベントの発生に必要な試験期間が短縮されたと考察できます。
事前に設定した複合エンドポイントにHFによる緊急受診者数を加えることで、バルサルタンと比較してサキュビトリル／バルサルタンの治療効果が強化されました（率比 0.86、95％CI 0.75～0.99、p＝0.040）。
コメント
心不全（HF）による緊急受診は、急性心不全であると捉えられます。一方、単に入院とする場合は、慢性心不全により、症状が徐々に悪化した場合であると考えられます。今回の試験結果によれば、HF悪化の初発を経験した患者は、HF悪化を経験しなかった患者に比べて、その後の死亡率の高さが示されました。つまり、急性心不全を経験すると死亡リスクが高くなると考えられます。
ただし、事後解析ですので、あくまでも仮説生成的な結果です。また試験によっては、入院の基準が定められていないことも多いため、非盲検の場合にバイアスが入り込みやすくなってしまいます。
心不全におけるアウトカムとして、入院は重要な項目の1つではありますが、試験デザインや患者背景を含めて、慎重に吟味する必要があります。
✅まとめ✅ HF悪化の初発を経験した患者は、HF悪化を経験しなかった患者に比べて、その後の死亡率が高かった
根拠となった試験の抄録
目的：本研究では、駆出率維持型心不全（HFpEF）を対象とした大規模な国際共同治験において、心不全（HF）の緊急受診の頻度と予後への影響を評価することを目的とした。
試験の背景：駆出率（EF）が低下したHFでは、入院せずに済む悪化したHFのエピソードが一般的であり、予後的にも重要である。
方法：PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction）では、HFpEF（45％以上）の患者4,796例を、サキュビトリル／バルサルタンとバルサルタンの治療にランダム割り付けし、HFの総入院数と心血管死を主要複合エンドポイントとした。
静脈内利尿剤治療を必要とする緊急の外来患者を前向きに収集し、盲検化された委員会が裁定した。事前に設定した心血管死とHFイベントの悪化（HFの入院と緊急のHF受診を含む）の複合エンドポイントに対する試験治療の効果と、HFイベントの種類がその後の死亡率に及ぼす影響を調べた。
結果：884件の初回悪化性HFイベントのうち、66件（7.5％）がHFによる緊急受診であった。悪化したHFイベントの初発が緊急受診だった患者は、最初のHFイベントが入院だった患者と比べて、年齢、併存疾患、ベースラインのN-terminal prohormone of B-type Natriuretic peptide、Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failureのリスクスコアが同程度であった（すべての比較でp＞0.05）。
治療環境にかかわらず、HF悪化の初発を経験した患者は、HF悪化を経験しなかった患者に比べて、その後の死亡率が高かった（HF入院：19.2人/100患者・年、95％信頼区間［CI］16.9～21.8、HF緊急受診：10.1人/100患者・年、95％CI 5.4～18.7、死亡率：4.0人/100患者・年、95％CI 3.6～4.4）。
HFによる緊急受診を複合エンドポイントに含めると、合計95件のイベントが追加され、イベントの発生に必要な試験期間が短縮されたと考えられる。事前に設定した複合エンドポイントにHFによる緊急受診者数を加えることで、バルサルタンと比較してサキュビトリル／バルサルタンの治療効果が強化された（率比 0.86、95％CI 0.75～0.99、p＝0.040）。
結論：HFpEFでは、HFによる入院と同様に、外来で治療されたHFの悪化イベントは予後的に重要である。PARAGON-HFでは、これらのイベントを複合的な主要評価項目に含めることで、バルサルタンと比較したサキュビトリル／バルサルタンの有効性が強調された。
Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction [PARAGON-HF]; ClinicalTrials.gov.: NCT01920711
引用文献
Worsening Heart Failure Episodes Outside a Hospital Setting in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The PARAGON-HF Trial | JACC: Heart Failure
Muthiah Vaduganathan et al. PMID: 33839075 DOI: 10.1016/j.jchf.2021.01.014
JACC Heart Fail. 2021 May;9(5):374-382. doi: 10.1016/j.jchf.2021.01.014. Epub 2021 Apr 7.
— 続きを読む www.jacc.org/doi/10.1016/j.jchf.2021.01.014
引用記事
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【心不全（HFpEF）患者の腎アウトカムに対するサキュビトリル/バルサルタンの効果はどのくらいですか？】
【STEMI後の心不全患者におけるサキュビトリル/バルサルタン vs. ラミプリル、どちらが優れていますか？】
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