ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）クラスに関連する副作用ではない

背景

ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）クラスの薬剤として、プランルカスト、モンテルカストがあります。

なかでもモンテルカストについては、以前から精神神経イベントとの関連が報告されています。一方、プランルカストでは、このようなイベントの報告はありません。

この記事では、モンテルカストの副作用（あるいは有害事象）イベントの発生について報告している臨床試験の結果をまとめます。

✅まとめ①✅ モンテルカスト服用による精神神経イベントの発生は稀であるが、自殺を含む重篤なイベント発生と関連しているかもしれない

✅まとめ②✅ 自殺リスクの発生は成人や青年期と比較して、小児期における発生リスクが高いかもしれない

✅まとめ③✅ 精神神経イベントを報告した試験は、どれも自己症例報告を含むデータベース研究および後向き研究が大半を占めており、内的妥当性が低いと考えられ、大規模な前向き観察研究での追試が必要である

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論文１：【コホート内症例対照研究】Montelukast and Neuropsychiatric Events in Children With Asthma: A Nested Case-Control Study

S Dresden Glockler-Lauf et al.

J Pediatr. 2019 Jun;209:176-182.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.02.009. Epub 2019 Mar 21.

PMID: 30905424

DOI: 10.1016/j.jpeds.2019.02.009

Keywords: asthma; children; drug safety; montelukast; neuropsychiatric events.

目的

喘息の小児におけるモンテルカスト処方と神経精神科イベントとの関連を検討する。

研究デザイン

カナダのオンタリオ州で2004年から2015年までに喘息維持薬を処方された医師の診断を受けた5～18歳の小児のコホートから、喘息維持薬を処方された症例と対照を同定するために、マッチド・ネステッド・ケース・コントロール・デザインを用いた。

症例は、神経精神医学的イベントのために入院または救急部を受診した小児であった。ケースは、出生年、喘息診断の年、および性別で最大4人のコントロールにマッチさせた。

曝露は、モンテルカストの処方箋の処方の有無（yes/no）と、指標日の前の1年間のモンテルカスト処方箋の処方回数であった。

条件付きロジスティック回帰を用いて、モンテルカスト処方と神経精神科イベントの未調整ORとaOR、95％CIを測定した。調整モデルの共変量には、社会統計学的因子と喘息重症度の測定値が含まれていた。

結果

・神経精神医学的イベントを経験した898例と、マッチした対照群3,497例が含まれた。

・新規発症の精神神経症イベントを経験した小児は、対照群と比較してモンテルカストを処方されるオッズが約2倍であった（OR =1.91、95％CI 1.15〜3.18；P = 0.01）。ほとんどの症例は不安（48.6％）および/または睡眠障害（26.1％）を呈していた。

結論

新規発症の精神神経症イベントを経験した喘息の小児では、イベントの前の1年間にモンテルカストを処方されていた確率が約2倍であった。臨床医は、喘息を持つ小児におけるモンテルカストと神経精神医学的イベントとの関連性を認識し、処方の実践と臨床フォローアップに役立てるべきである。

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論文２：【プラセボ対照の延長試験】Safety and Tolerability of Montelukast in Placebo-Controlled Pediatric Studies and Their Open-Label Extensions

Hans Bisgaard et al.

Pediatr Pulmonol. 2009 Jun;44(6):568-79. doi: 10.1002/ppul.21018.

PMID: 19449366

DOI: 10.1002/ppul.21018

背景

モンテルカストは、強力なロイコトリエン受容体拮抗薬である。モンテルカストは、1日1回投与の強力なロイコトリエン受容体拮抗薬であり、小児および成人の喘息、アレルギー性鼻炎の治療に臨床的に有用である。小児のアレルギー制御薬として広く使用されていることから、小児におけるモンテルカストの安全性と忍容性をさらに検討する必要がある。

目的

モンテルカストの安全性と忍容性について、これまでに報告されたプラセボ対照、二重盲検、小児を対象とした未発表の試験と、それらの有効性を評価するためのオープンラベル試験の延長/延長試験のデータを要約すること。

方法

これらの試験では、持続性喘息、上気道感染症を伴う間欠性喘息、またはアレルギー性鼻炎を有する生後6ヶ月から14歳までの小児患者2,751人が評価された。

これらの患者は、1995年から2004年の間にメルク・リサーチ・ラボラトリーズが実施したランダム化プラセボ対照二重盲検登録試験および登録後試験の計7件、および実薬対照オープンラベル延長/延長試験3件に登録された。

結果

・モンテルカストはすべての試験で良好な忍容性を示した。モンテルカストで治療された患者の臨床および検査室での有害事象は、一般的に軽度で一過性だった。

・事実上すべての試験において、すべての治療法（プラセボ、モンテルカスト、実薬対照/通常のケア）で最も頻度の高かった臨床的有害事象は、上気道感染症、喘息の増悪、咽頭炎、発熱であった。

結論

モンテルカストの臨床および実験室での安全性プロファイルは、プラセボや実薬対照/通常のケア療法で観察されたものと類似していた。

モンテルカストの安全性プロファイルは長期使用では変化しなかった。

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論文３：【後向き研究】Reports of Suicidality in Clinical Trials of Montelukast

George Philip et al.

J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;124(4):691-6.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2009.08.010.

PMID: 19815114

DOI: 10.1016/j.jaci.2009.08.010

背景

近年、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）は、自殺性（自殺行動やイデオロギーを含む）に関して、多くの医薬品や薬物クラスを監視するようになってきた。

目的

メルク社のモンテルカストを対象とした臨床試験において報告された、自殺に関連するイベント発生数の可能性について、米国食品医薬品局からの依頼を受け、2回のレビューを実施した。

方法

方法1では、2008年3月時点で終了した試験116件（二重盲検およびオープンラベル、成人および小児、単剤および多剤併用試験）の臨床的有害事象（AE）を対象とした記述的レビューである。サマリーは、自殺性（自殺完了、自殺未遂、自殺念慮）または自傷行為に関連する可能性のあるAEの用語を治験責任医師が報告したものを用いて作成した。

方法2では、2008年4月時点で終了した二重盲検プラセボ対照試験41件のうち、あらかじめ指定されたセットの中から、自殺に関連する可能性のある有害事象（PSRAE）として記載されている研究者報告のAEおよびその他のイベントについて、レトロスペクティブな判定を行った。

結果

・どの試験でも自殺した症例は報告されていない。記述的レビューでは、成人および小児20,131例がモンテルカストを投与され、9,287例がプラセボを投与され、8,346例が実薬対照を受けた。

・自殺に関連する可能性のあるAEはまれであり、モンテルカスト群とプラセボ群または実薬対照群の間では類似していた。

・患者22,433人を対象とした審査済レビューでは、イベントが730件あった。モンテルカストを服用した患者9,929例では、PSRAE（自殺念慮に分類）が1件認められたが、プラセボを服用した患者7,780人と実薬対照を服用した患者4,724人では認められなかった。

結論

2つの補完的な方法を用いて評価した結果、自殺の報告はなく、PSRAEの報告ではモンテルカスト投与患者ではまれであり、対照群と同程度であった。

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論文４：【二重盲検プラセボ対照試験】Analysis of Behavior-Related Adverse Experiences in Clinical Trials of Montelukast

George Philip et al.

J Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;124(4):699-706.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2009.08.011.

PMID: 19815116

DOI: 10.1016/j.jaci.2009.08.011

背景

ロイコトリエン修飾薬の対照臨床試験における行動関連有害事象（BRAE）の頻度は不明である。

メルク社の臨床試験データのレトロスペクティブ分析において、モンテルカストとプラセボを投与されている患者における行動関連有害経験（BRAE）の頻度を比較することを試みた。

方法

有害事象データベースを構築し、あらかじめ指定された基準を満たしたモンテルカストの二重盲検プラセボ対照試験をすべて対象とした。

BRAE（Medical Dictionary for Regulatory Activities controlled vocabulary dictionary, 規制活動用医学辞書管理語彙辞書を用いて記述）は、精神疾患システム器官クラスの任意の用語、一般的な障害に関連する選択された用語、およびアカシジアに関連する用語を含むように事前に指定した。

BRAE（全体的、試験中止に至った、および/または重篤な）の頻度をまとめた。

解析では、各試験におけるBRAE頻度に基づいて、モンテルカストとプラセボのオッズ比（OR）を推定した。

結果

・成人を対象としたプラセボ対照試験35件と小児を対象としたプラセボ対照試験11件が組み入れられた。

・患者11,673例がモンテルカストを投与され、8,827例がプラセボを投与され、4,724人が実薬対照を受けた。

・BRAEを1例以上有する患者の頻度は、モンテルカスト群で2.73％、プラセボ群で2.27％であった。

★モンテルカスト vs. プラセボのOR =1.12（95％CI 0.93〜1.36）

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・試験中止に至ったBRAEを有する患者の頻度は、モンテルカスト群で0.07％、プラセボ群で0.11％であった。

★OR =0.52、95％CI 0.17〜1.51

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・重篤と考えられるBRAEを有する患者の頻度は両治療群で0.03％であった。

結論

モンテルカストの臨床試験では、BRAEの報告はまれであった。研究中止に至ったもの、または重篤と考えられるものはまれであった。頻度は治療群にかかわらず同程度であった。

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論文5：【後向き研究】Adverse Drug Reactions of Montelukast in Children and Adults

Meindina G Haarman et al.

Pharmacol Res Perspect. 2017 Oct;5(5):e00341. doi: 10.1002/prp2.341.

PMID: 28971612

PMCID: PMC5625152

DOI: 10.1002/prp2.341

Keywords: Asthma; drug safety; therapeutic drug monitoring.

背景

選択的ロイコトリエン受容体拮抗薬であるモンテルカストは、小児・成人ともに喘息治療のガイドラインで推奨されているが、その有効性は議論されており、最近の研究では神経障害やアレルギー性肉芽腫性血管炎などの有害事象が報告されている。

しかし、その有効性については議論があり，最近の研究では神経精神障害やアレルギー性肉芽腫性血管炎などの有害事象がいくつか報告されている。

本研究では，モンテルカストの安全性プロファイルをより深く理解し、小児および成人における関連する有害事象の概要を処方医に提供することを目的としている。

方法

2016年までにオランダのファーマコビジランスセンターLarebとWHOグローバルデータベースVigiBase®に報告された小児と成人のモンテルカストに関するすべての有害薬物反応をレトロスペクティブに調査した。

結果

・グローバルデータベースVigiBase®への報告では、全集団でうつ病が最も多く報告されました。

★報告オッズ比（ROR）=6.93、95％CI 6.5～7.4

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・VigiBase®では、子供の攻撃性が最も多く報告されている。

★ROR =29.77、95％CI 27.5〜32.2

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・オランダのデータベースでは、頭痛が最も多く報告されている。

★ROR =2.26、95％CI 1.61＝3.19

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・さらに、オランダのデータベースとグローバルデータベースでは、悪夢は子供と大人の両方で報告されることが多かった。

・オランダのデータベースにはアレルギー性肉芽腫性血管炎の患者8人、VigiBase®には患者563人が報告されている。

・これらのデータは、モンテルカストがうつ病や攻撃性などの神経精神医学的副作用と関連していることを示している。

・特に小児では悪夢が頻繁に報告されている。また、アレルギー性肉芽腫性血管炎も報告されているが、因果関係は確立されていない。

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論文6：【後向き研究】Psychiatric Disorders Associated With Montelukast: Data From the National Pharmacovigilance Database

M-S Marchand et al.

Arch Pediatr. 2013 Mar;20(3):269-73. doi: 10.1016/j.arcped.2012.12.006. Epub 2013 Feb 1.

PMID: 23375423

DOI: 10.1016/j.arcped.2012.12.006

背景

モンテルカスト（Singulair®）は、臨床試験では確認されなかった精神科イベントの発生について、市販後の警告の対象となっている。

本研究の目的は、フランスで報告されたモンテルカストに関連する有害事象（AE）を把握することである。

方法

地域のファーマコビジランスセンター（Cases of psychiatric disorders reported to regional pharmacovigilance centers, CRPV）に報告された精神疾患の症例と文献データを分析した。

結果

・モンテルカストに関するCRPVで報告された56例の精神医学的AEは全体の20％を占めており、基本的には睡眠障害、行動障害、うつ病であった。

・このリスクは他国のファーマコビジランスのデータベースにも見られ、特に北米のデータベースでは、自殺念慮、自殺未遂、自殺を含む「自殺性」の症例が多数記録されていた。

・臨床効果試験の分析では、これらのAEは確認されていない。

結論

これらの事象の潜在的な重症度から、医師は本剤を処方する前に精神疾患の存在を求め、治療中のAEの発生を慎重に監視することを促している。

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論文7：【後向き研究】Psychiatric Disorders and Montelukast in Children: A Disproportionality Analysis of the VigiBase®

Ana Aldea Perona et al.

Drug Saf. 2016 Jan;39(1):69-78. doi: 10.1007/s40264-015-0360-2.

PMID: 26620206

DOI: 10.1007/s40264-015-0360-2

背景

2008年、米国FDAはモンテルカストに関連した精神科イベントのリスク増加について警告を発した。スウェーデン、フランス、スペインにおける最近の全国的なファーマコビジランス分析では、この関連性の報告リスク増加の可能性があることが検出された。

目的

モンテルカストによる治療を受けた世界中の小児および青年における精神科イベントの自然報告を分析することであった。

方法

世界保健機関（WHO）データベース（VigiBase®）に2015年1月1日までに記録されたモンテルカストが「精神障害」と関連している個別症例安全性報告書（ISCSR）のレトロスペクティブ分析を行った。

信号生成にはベイズ信頼度伝播ニューラルネットワーク（BCPNN）アプローチを用いた。

結果

・モンテルカストに関する合計14,670件のICSRが記録され、そのうち2,630件が18歳未満における精神疾患に対応していた。

・乳児（2歳未満）に報告された主な症状は睡眠障害、小児（2～11歳）に報告された主な症状は抑うつ/不安、青年（12～17歳）に報告された主な症状は自殺行動と抑うつ/不安であった。

・自殺行動はすべての年齢層で過剰に表れており、情報成分（IC）値は小児で5.01、青年で3.85に達していた。

・意外なことに、自殺は、青年（IC =3.11、IC 0.25〜2.61）または総人口（IC =1.95、IC 025〜1.73）よりも小児（IC =3.15、IC 025〜1.98）の方がより頻繁に報告されていた。

結論

モンテルカストの副作用としての精神神経障害は，成人よりも小児の方が多く報告された。乳児と小児では睡眠障害が起こりやすいようであるが、思春期では抑うつ/不安や精神病反応の症状を呈することが多かった。

自殺行動（自殺しようと試みる行動）や自殺は、以前に考えられていたよりも頻繁に報告されているようである。

リスクを定量化するためには、リスク管理計画と疫学的研究が必要である。

医師はモンテルカストの使用に伴う神経精神医学的イベントのリスクを認識し、患者に助言し、新たな症例を報告すべきである。

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