アセトアミノフェン使用によるスティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症リスクはどのくらいですか?(データベース研究, 遺伝子研究)

論文1:Is Acetaminophen Associated With a Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis? Analysis of the French Pharmacovigilance Database

Bénédicte Lebrun-Vignes et al.

Br J Clin Pharmacol. Feb 2018

PMID: 28963996

PMCID: PMC5777438

DOI: 10.1111/bcp.13445

Keywords: Stevens-Johnson syndrome; acetaminophen; pharmacovigilance; toxic epidermal necrolysis.

目的

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN)は稀にみられるが、ほとんどが薬物による皮膚反応である。

アセトアミノフェンは、痛みを治療し発熱を抑えるために世界中で使用されている市販薬ですある。2013年、米国食品医薬品局は、アセトアミノフェンがSJS / TENのまれなリスクに関連していることを一般に通知した。

本レトロスペクティブ研究の目的は、フランスのファーマコビジランスデータベース(FPDB)からのSJS / TENの開発の疑いがあるとしてアセトアミノフェンのレポートを分析することだった。

方法

2002年1月から2013年12月までにFPDBへ登録されている疑わしい薬物としてアセトアミノフェンを含むTEN / SJSのケースが収集され、専門家グループによって分析された。

表皮壊死症の薬物因果関係のアルゴリズム(ALDEN)は、SJS / TENの参照ツールとして使用され、疑わしい各薬物の因果関係を評価した。

結果

・検証されていない16症例を除外した後、疑わしい薬物574(5.1/症例)を含む112症例(47 TEN 47件、SJS 51件、SJS / TENの重複 14件)が分析された。

・そのうち80例では、アセトアミノフェンのALDENスコアは他の薬物スコアよりも劣っていたか、または同等であり、因果関係の疑いが高かった。

・32症例では、アセトアミノフェンが最高のALDENスコアを示したが、12症例では「非常に低い」または「低い」因果関係と一致した。

・「可能性のある」または「可能性のある」因果関係を持つ残りの20症例では、そのうち14症例でprotopathy(痛みのような粗い刺激のみの感覚または知覚)または交絡バイアスがありそうだった。

結論

ALDENアルゴリズムを使用してフランスのファーマコビジランスデータを分析した後、この大規模な全国シリーズでアセトアミノフェンの使用に関連する明らかなSJS / TENリスクはみつからなかった。


論文2:Association of HLA Class I and II Gene Polymorphisms With Acetaminophen-Related Stevens-Johnson Syndrome With Severe Ocular Complications in Japanese Individuals

Mayumi Ueta et al.

Hum Genome Var. 2019

PMID: 31666976

PMCID: PMC6817890

DOI: 10.1038/s41439-019-0082-6

Keywords: Immunological disorders; Predictive markers.

背景

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN)は、感染因子および/または刺激薬によって誘発される急性発症の皮膚粘膜疾患である。

我々は過去の研究で、重度の眼の合併症(severe ocular complications, SOC)を伴うSJS / TENの主な原因薬は、多成分を含む風邪薬と非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む風邪薬であることを報告した。

さらに、我々はアセトアミノフェンがさまざまな風邪薬の中で最も頻繁に原因となる薬剤であることも報告した。

方法

本研究では、SOCを使用したアセトアミノフェン関連SJS / TENに注目し、HLAクラスI(HLA-A、B、C)に加えてHLAクラスII(HLA-DRB1、DQB1)を分析した。

SOCのアセトアミノフェン関連SJS / TENの日本人患者80人を対象に、HLA-A、B、Cに加えて組織適合抗原遺伝子HLA-DRB1およびDQB1を研究した。

市販のビーズベースのタイピングキットを使用して、配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ(PCR-SSO)とのハイブリダイゼーションに続くポリメラーゼ連鎖反応増幅を実行した。

また、HLA-DRB1およびDQB1の113人の健康なボランティアとHLA-A、B、およびCの639人の健康なボランティアの遺伝子型データを使用した。

結果

・HLA-DRB1* 08:03およびDRB1 * 12:02はアセトアミノフェンによるSOC関連SJS/TENと関連していたが、検出された対立遺伝子数のp値を修正すると、結果は有意ではなくなった。

・HLA-A * 02:06およびHLA-B * 13:01は、アセトアミノフェン使用によるSOC関連SJS/TENと強く関連していた。

・HLA-A * 02

★キャリア頻度:p = 4.7×10^-12、Pc = 6.6×10^-11、OR = 6.0

★遺伝子頻度:p = 8.0×10^-13、Pc = 1.1×10^-11、OR = 4.9

—-

・HLA-B * 13:01

★キャリア周波数:p = 2.0×10^-3、Pc = 0.042、OR = 4.1

★遺伝子頻度:p = 2.2×10^-3、Pc = 0.047、OR = 3.9

・HLA-B * 44:03

★キャリア周波数:p = 2.1×10^-3、Pc = 0.045、OR = 2.4

—-

・HLA-C * 14:03

★キャリア周波数:p = 3.4×10^-3、Pc = 0.045、OR = 2.3

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・HLA-B * 44:03およびHLA-C * 14:03も有意にリスク増加と関連していたが、HLA-A * 24:02は逆相関していた(遺伝子頻度:p = 6.3×10-4、Pc = 8.8×10^-3、OR = 0.5)。

・アセトアミノフェン使用によるSOC関連SJS / TENは、HLAクラスII(HLA-DRB1、DQB1)と関連していなかった。 ただし、HLA-A * 02:06およびHLA-B * 44:03に加えて、HLA-B * 13:01およびHLA-C * 14:03との関連が見つかった。

コメント

アセトアミノフェン使用によるSJS/TENリスクについて、フランス人口ベース コホート研究では、リスク増加は認められなかった。一方、日本の研究では、HLAによりリスク相関が認められた。

ちなみに日本人で多いHLA型は、HLA-A*02:01が11.64%、HLA-A*02:06が9.29%、HLA-A*24:02が36.09%、HLA-A*26:01が7.65%、HLA-A*11:01が8.98%、HLA-B*40:02が8.04%、HLA-B*15:01が7.76%、HLA-DRB1*15:02が10.66%、HLA-DRB1*15:01が7.76%、HLA-DRB1*04:05が13.62%、HLA-DRB1*08:03が8.62%、HLA-DRB1*08:03が5.53%(http://hla.or.jp/about/hla/)。

HLAのデータは2011年のものですが、HLA-A*02:06を有すヒトが9.29%。またリスク減少を示すHLA-A*24:02が36.09%と割と多い印象。

アセトアミノフェン使用によるSJS/TENについては、そこまで気にすることはないかもしれません。

✅まとめ✅ アセトアミノフェンによるSJS/TEN頻度は稀かもしれない

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