COVID-19ワクチンと季節性インフルエンザワクチン同時投与の安全性は？
COVID-19ワクチン接種プログラムにより、世界中で何百万人ものSARS-CoV-2感染者と多くの死亡者を防ぐことができました（Public Health England）。しかし、大量のワクチン接種を行うことで、COVID-19パンデミックが医療システムに与える負担は大きくなりました。世界の一部の地域では、COVID-19と季節性インフルエンザの予防接種プログラムが重複しているため、両ワクチンを同時に接種することで、医療システムの負担を軽減し、ワクチン接種を支援し、両感染症をタイムリーに予防することができます。COVID-19パンデミックの第1波では、循環しているインフルエンザウイルスがほとんど検出されなかったことから、COVID-19のさらなる流行とともに、来たる北半球の冬には高いインフルエンザ発生率が予測されています（PMID: 32941415）。
2020-21年のインフルエンザシーズンにおける国際的な推奨は、インフルエンザワクチンとCOVID-19ワクチンの接種間隔を14日間空けるというものでした（Australian Government Department of Health、CDC）。この推奨の主な理由は、副作用の不正確な帰属について、新たに承認されたCOVID-19ワクチンに回避するため、また併用接種を知らせるためのデータが不十分であるためでした。COVID-19ワクチンは、他のワクチンと比較して、発熱などの全身性副反応の発生率が高いことから、このことは特に重要です。
そこで今回は、COVID-19ワクチン（アデノウイルスウイルスベクターCOVID-19ワクチン「ChAdOx1」またはmRNA COVID-19ワクチン「BNT162b2」）と不活化インフルエンザワクチン（MF59Cアジュバント付き3価ワクチンまたは細胞性または組換え4価ワクチン）を併用した場合の安全性と免疫原性を検討したComFluCOV試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
この多施設共同ランダム化対照第4相試験では、英国の12施設でChAdOx1またはBNT162b2の単回投与を受けた成人を登録し、COVID-19ワクチンの2回目の投与と同時に、年齢に応じたインフルエンザワクチンまたはプラセボのいずれかを併用投与するようランダムに割り付けられました（1：1）。3週間後、プラセボを投与された群ではインフルエンザワクチンを接種し、その逆も同様でした。2021年4月1日から6月26日の間に、参加者679例が以下の6つのコホートのいずれかにリクルートされました。
| 群 | 例数 |
| ChAdOx1 ＋セルラー型4価インフルエンザワクチン | 129例 |
| BNT162b2 ＋セルラー型4価インフルエンザワクチン | 139例 |
| ChAdOx1 ＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン | 146例 |
| BNT162b2 ＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン | 79例 |
| ChAdOx1 ＋組換え型4価インフルエンザワクチン | 128例 |
| BNT162b2 ＋組換え型4価インフルエンザワクチン | 58例 |
参加者340例を0日目にインフルエンザワクチンとCOVID-19ワクチンの2回目の投与を行い、21日目にプラセボを投与する群に、339例を0日目にプラセボとCOVID-19ワクチンの2回目の投与を行い、21日目にインフルエンザワクチンを投与する群にランダムに割り付けました。
| 群 | インフルエンザワクチンからプラセボを除いた場合の リスク差（95%CI） |
| ChAdOx1 ＋セルラー型4価インフルエンザワクチン | -1.29％ （-14.7～12.1） |
| BNT162b2 ＋セルラー型4価インフルエンザワクチン | 6.17％ （-6.27～18.6） |
| ChAdOx1 ＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン | 10.3％ （-5.44～26.0） |
| BNT162b2 ＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン | -12.9％ （-34.2～8.37） |
| ChAdOx1 ＋組換え型4価インフルエンザワクチン | 2.53％ （-13.3～18.3） |
| BNT162b2 ＋組換え型4価インフルエンザワクチン | 6.75％ （-11.8～25.3） |
非劣性が示されたのは、4つのコホートであり、他の2つのコホートでは、95％信頼区間の上限が非劣性マージンの0.25を超えていました。
ワクチン接種による全身性反応のほとんどは軽度または中等度でした。局所的な反応と求められていない全身反応の割合は群間で同様でした。重篤な有害事象として、重度の頭痛による入院が1件発生し、これは試験の介入に関連していると考えられました。免疫反応は悪影響を受けませんでした。
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2019年12月から流行が拡大しているSARS-CoV-2による感染症（COVID-19）に対し、ワクチン開発が進み、感染予防施策がとられていますが、他のワクチンとの併用接種についての安全性検証は充分に行われていません。ワクチンの同時接種については、接種後の副反応の重複が懸念されることから、安全性の検証が求められます。
さて、本試験結果によれば、COVID-19ワクチンと不活化インフルエンザワクチンを併用した場合、安全性の懸念は認められませんでした。本試験では非劣性マージンの上限を0.25と設定しており、6つのコホート（集団）のうち、2つで非劣性マージンを超過していました。この超過の程度をどのように捉えるかは個々の考えによると考えられますが、個人的には、そこまで重大な超過ではないと捉えています。理由としては例数設定と試験デザインが挙げられます。本試験の例数は各126例必要であり、集団によっては検出力不足である可能性が高いと考えられます。また非劣性試験としては、そもそも126例の設定根拠が弱かった可能性があります。効果推定値から、より多くの例数での再検証が求められると考えられます。おそらく今後はコホート研究での報告がメインになると考えられます。
ワクチン同時接種の安全性についてランダム化比較試験として検証した本報告は貴重であり評価できます。上記のような試験の限界はあるものの、試験集団全体でみれば特段安全性に重大な懸念があるとはいえません。またワクチンの種類や組み合わせによって、大きな差異があるとは考えにくい結果でした。
日本においても現行では、新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンの接種において、2週間の接種間隔を空けることが推奨されていますが、今後は同時接種に移行するかもしれませんね。
✅まとめ✅ ChAdOx1またはBNT162b2と年齢に応じたインフルエンザワクチンの同時接種は、安全性の懸念はなく、両ワクチンに対する抗体反応が維持された。
根拠となった試験の抄録
背景：COVID-19とインフルエンザワクチンの併用投与は、医療システムの負担を軽減する可能性がある。我々は、ChAdOx1またはBNT162b2と年齢に応じたインフルエンザワクチンの併用投与の安全性を評価することを目的とした。
方法：この多施設共同ランダム化対照第4相試験では、英国の12施設でChAdOx1またはBNT162b2の単回投与を受けた成人を登録し、COVID-19ワクチンの2回目の投与と同時に、年齢に応じたインフルエンザワクチンまたはプラセボのいずれかを併用投与するようランダムに割り付けた（1：1）。
3週間後、プラセボを投与された群ではインフルエンザワクチンを接種し、その逆も同様でした。
参加者は6週間にわたって追跡調査を受けた。インフルエンザワクチンは、3種類の季節性不活化ワクチン（3価、MF59Cアジュバント、細胞性または組換えの4価ワクチン）を使用した。
参加者と治験責任医師は、割り付けについてマスキング（盲検化）された。
主要評価項目は、初回接種後7日間に参加者が報告した1つ以上の全身性反応で、その差が25％未満の場合は非劣性とした。解析はintention-to-treat方式で行われた。局所および非要求性全身反応、体液性反応も評価した。この試験はISRCTNに登録されている（ISRCTN14391248）。
調査結果：2021年4月1日から6月26日の間に、参加者679例が以下の6つのコホートのいずれかにリクルートされた。
- ChAdOx1＋セルラー型4価インフルエンザワクチン：129例
- BNT162b2＋セルラー型4価インフルエンザワクチン：139例
- ChAdOx1＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン：146例
- BNT162b2＋MF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチン：79例
- ChAdOx1＋組換え型4価インフルエンザワクチン：128例
- BNT162b2＋組換え型4価インフルエンザワクチン：58例
参加者340例について0日目にインフルエンザワクチンとCOVID-19ワクチンの2回目の投与を行い、21日目にプラセボを投与する群に、339例について0日目にプラセボとCOVID-19ワクチンの2回目の投与を行い、21日目にインフルエンザワクチンを投与する群にランダムに割り付けた。非劣性が示されたのは、以下の4つのコホートでした。ChAdOx1と4価のセルラー型インフルエンザワクチン（インフルエンザワクチンからプラセボを除いた場合のリスク差 -1.29％、95％CI -14.7～12.1）、BNT162b2と4価のセルラー型インフルエンザワクチン（6.17％、-6.27～18.6）、BNT162b2とMF59Cアジュバント付き3価インフルエンザワクチンの併用（-12.9％、-34.2～8.37）、ChAdOx1と組換え4価インフルエンザワクチンの併用（2.53％、-13.3～18.3）であった。
他の2つのコホートでは、95％信頼区間の上限が非劣性マージンの0.25を超えていた（ChAdOx1とMF59Cアジュバント入り3価インフルエンザワクチンの併用：10.3％、-5.44～26.0、BNT162b2と4価の組換えインフルエンザワクチンの併用：6.75％、-11.8～25.3）。
ワクチン接種による全身性反応のほとんどは軽度または中等度であった。局所的な反応と求められていない全身反応の割合は群間で同様であった。重篤な有害事象として、重度の頭痛による入院が1件発生したが、これは試験の介入に関連していると考えられた。免疫反応は悪影響を受けなかった。
解釈：ChAdOx1またはBNT162b2と年齢に応じたインフルエンザワクチンの同時接種は、安全性の懸念はなく、両ワクチンに対する抗体反応を維持する。次の予防接種シーズンにCOVID-19とインフルエンザワクチンの両方を併用することで、ワクチン提供のための医療サービスの負担が軽減され、タイムリーなワクチン投与が可能となり、必要としている人々がCOVID-19とインフルエンザから保護されるようになるはずである。
資金提供：National Institute for Health Research Policy Research Programme（米国国立衛生研究所政策研究プログラム）
引用文献
Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial
Rajeka Lazarus et al. PMID: 34774197 PMCID: PMC8585490 DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02329-1
Lancet. 2021 Nov 11;S0140-6736(21)02329-1. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02329-1. Online ahead of print.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774197/
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