― 2段階ランダム化比較試験（ADHERE-ASCVD試験; JAMA. 2026）
服薬アドヒアランスの低い患者にどう向き合うか？
スタチンは心血管疾患予防の重要な治療薬ですが、実臨床では「処方されているが継続して服用されていない」という問題があります。
では、スタチンを適切に継続できていない患者に対して「薬が切れていますよ」とメールやSMSで知らせるだけでも、再び薬を受け取る患者は増えるのでしょうか？
さらに、1回目の通知で反応しなかった場合、同じ方法でもう一度通知するのか、それともSMSからメールなど別の方法へ変更した方がよいのでしょうか？
今回の研究では、このような実臨床的な疑問をSMARTデザインによって検証しています。
臨床疑問
ASCVDまたはASCVD高リスクで、最近スタチンを適切に継続できていない成人に対して、デジタルアウトリーチを行うことで、通常のコミュニケーションと比較して短期間のスタチン再調剤（refill）は増加するか？
また、最初のアウトリーチに反応しなかった患者に2回目のアウトリーチを行うことは有効か？さらに、その際に連絡手段を変更することに追加的な効果はあるか？
研究の背景
スタチンのnonadherence（服薬不遵守）は、予防可能な心血管イベントにつながる、介入可能な重要な問題です。
医療システムでは予防医療を促すため、患者へのメッセージ送信やメールなどのoutreachが日常的に行われています。しかし従来の介入方法の多くは「全員に同じ方法で1回連絡する」といった静的な戦略です。
患者が最初の連絡に反応しなかった場合、もう一度連絡した方がよいのか、同じ連絡方法を繰り返すべきなのか、SMS・メールなど別の方法に変更すべきなのかという次の一手について、RCTによるエビデンスは不充分でした。
そこで本研究では、患者の最初の反応に応じて次の介入を変化させるadaptive, sequential digital outreach（動的・段階的デジタルアウトリーチ）が検証されました。
PICO
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| P：Patients | 18歳以上、ASCVD確立例またはASCVD高リスクで、最近スタチン服薬不遵守が認められ、すべての研究コミュニケーション・モダリティを利用可能な成人 |
| I：Intervention | セキュアポータルメッセージ、SMS／テキストメッセージ、非セキュアメールによるデジタルアウトリーチ。初回に反応がなかった対象者には、第2段階のアウトリーチを実施する。 |
| C：Comparison | 通常のコミュニケーション。また2段階目では、同一モダリティの反復 vs モダリティの変更なども比較 |
| O：Outcome | 各ランダム化後14日以内のスタチン再調剤、28日までの累積スタチン再調剤 |
試験デザイン
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 実用的な、医療システムに組み込まれたランダム化比較試験 |
| 盲検化 | PROBE（前向きランダム化オープンラベル盲検化エンドポイント） |
| 適応的デザイン | 2-stage SMART（逐次多重割り当てランダム化比較試験） |
| 実施施設 | Kaiser Permanente Northern California |
| 医療システム規模 | 460万人超のメンバーを有する統合型医療提供システム |
| 対象者数 | 20,604人 |
| 初回割付 | 1：1：1：1 |
| 初回介入 | セキュアなポータルメッセージング／SMS・テキストメッセージ／非セキュアな電子メール／通常の通信 |
| 2段階目 | 初回から14日以内の無反応対象者を再ランダム化 |
| 2段階目の戦略 | 同じアウトリーチを反復 / コミュニケーション様式を変更 / 通常のコミュニケーション |
| 主要な評価 | ランダム化後14日以内のスタチン再調剤 |
| 追跡 | 28日 |
SMARTデザインとは？
今回の研究を理解するうえで重要なのがSMARTです。
通常のRCTなら、介入 → 結果という1回のランダム化で終わります。一方、今回の研究では、以下のように介入設計しています。
第1段階：デジタルリサーチ
↓
14日以内に再調剤した？
↓
再調剤しなかった患者を対象に第2段階で再びランダム化
つまり、「最初の介入がうまくいかなかった患者に、次はどうするのがよいのか？」という適応的介入をRCTとして検証できる点が特徴です。
対象者
20,604人が参加しました。
| 患者背景 | 結果 |
|---|---|
| 対象者数 | 20,604人 |
| 平均年齢 | 54.8歳（SD 9.0） |
| 女性 | 40.9% |
| アジア人 | 27.8% |
| 黒人 | 10.9% |
| ヒスパニック | 33.6% |
| 確立したASCVDあり | 15.3% |
したがって、確立したASCVDを有する二次予防患者だけではなく、ASCVD高リスクの一次予防患者も多く含まれる集団です。
試験結果から明らかになったことは？
結果① 最初のデジタル通知でスタチン再調剤は増えた？
| 14日以内のスタチン再調剤 | デジタルアウトリーチ | 通常コミュニケーション | 効果量 （95%CI） |
|---|---|---|---|
| リフィル率 | 14.4% | 12.0% | ― |
| 調整済リスク差 aRD | +2.3 percentage points （1.3～3.4） | ||
| 調整済リスク比 aRR | 1.20 （1.10～1.30） |
デジタルアウトリーチによって14日以内のスタチン再調剤は、12.0% → 14.4%へ増加しました。
相対的には、aRR 1.20（95%CI 1.10～1.30）でした。一方、絶対差は、+2.3 percentage points（95%CI 1.3～3.4）です。
つまり、相対的には20%増加していますが、絶対的な改善幅は約2～3ポイントであることにも注目する必要があります。
結果② 1回目で反応しなかった患者に、もう一度通知すると？
ここがSMARTデザインを用いた今回の研究の興味深いところです。初回アウトリーチに反応しなかった患者に2回目のアウトリーチを行っています。
| 初回のアウトリーチに反応がなかった患者における14日以内の再調剤 | ２回目のアウトリーチ | 通常コミュニケーション | 効果量 （95%CI） |
|---|---|---|---|
| リフィル率 | 13.0% | 10.4% | ― |
| aRD | ー | ー | +2.5 percentage points （1.3～3.7） |
| aRR | ー | ー | 1.25（1.11～1.39） |
最初の通知で反応しなかった患者でも、もう一度アウトリーチすることで再調剤が増加したことになります。これは実務上、興味深い結果です。
「1回連絡して反応がなかったから終了」ではなく、2回目の連絡にも一定の上乗せ効果がある可能性が示されています。
結果③ SMSからメールなど、連絡方法を変えた方がいい？
では、2回目は同じ方法を繰り返すより、「1回目はSMSだったから、次はメールにしよう」とコミュニケーション様式を変更した方が効果的なのでしょうか？
| 2回目のコミュニケーションストラテジー | 再調剤率 | 効果量 （95%CI） |
|---|---|---|
| コミュニケーション様式を変更 | 13.2% | ― |
| 同じコミュニケーション様式を反復 | 12.5% | ― |
| aRR | ー | 1.06（0.94～1.17） |
95%CIが1をまたいでいることから、コミュニケーション様式を変更することによる明確な追加効果は示されませんでした。
これは「反応がないなら別の連絡方法に変える必要がある」という直感を支持する結果ではありません。
むしろ、今回の研究では同じ方法でもよいので、もう一度アウトリーチすること自体が重要だった可能性があります。
結果④ 28日間ではどうだった？
28日までの累積スタチン再調剤も評価されています。
| 28日までの累積スタチン再調剤 | 全デジタルアウトリーチ | 通常のコミュニケーション | 効果量 （95%CI） |
|---|---|---|---|
| 再調剤率 | 24.9% | 21.2% | ― |
| aHR | 1.21（1.13～1.30） |
28日時点でもデジタルアウトリーチ群の方が再調剤は多く、24.9% vs 21.2%でした。
さらに、結果は事前規定されたサブグループでも概ね一貫していました。
結果まとめ
| 臨床疑問 | 結果 | 効果量 （95%CI） |
|---|---|---|
| 最初にデジタルアウトリーチすると再調剤は増える？ | 増加 | 14.4% vs 12.0% aRR 1.20（1.10～1.30） |
| 初回無反応だった患者にもう一度アウトリーチすると？ | さらに増加 | 13.0% vs 10.4% aRR 1.25（1.11～1.39） |
| 2回目は連絡方法を変更すべき？ | 明確な追加効果なし | 13.2% vs 12.5% aRR 1.06（0.94～1.17） |
| 28日までの累積refillは？ | digital outreachで増加 | 24.9% vs 21.2% aHR 1.21（1.13～1.30） |
この研究から何が明らかになった？
本研究から、スタチンを適切に継続できていない患者にデジタルアウトリーチを行うと、短期的なスタチン再調剤がわずかながら増加することが示されました。
さらに重要なのは、初回アウトリーチで反応しなかった患者に、2回目のアウトリーチを行うことにも追加的な効果が認められたとです。
一方、2回目にコミュニケーションストラテジーを変更することによる追加的な利益は示されませんでした。
つまり今回の結果だけを単純化すると「連絡手段を工夫して変えること」より「反応がなくてももう一度連絡すること」の方が重要だった可能性があります。
ただし、ここから「何度でも連絡すればさらに効果が上がる」とまでは言えません。今回検証されたのは規定された2段階の介入です。
試験の限界―批判的吟味
① 評価したのは「服薬」ではなく「再調剤」
最も重要な点の一つです。主要アウトカムはスタチン再調剤です。薬を再調剤したことと、実際に毎日内服したことは同じではありません。
したがって本研究から直接言えるのは、デジタルアウトリーチが短期的な薬剤再調剤を増加させたというところまでです。
「服薬アドヒアランスそのものが改善した」と解釈する場合には、このアウトカムの違いに注意する必要があります。
② 心血管イベントを減らしたかは分からない
追跡期間は28日です。
したがって、心筋梗塞、脳卒中、心血管死亡、総死亡などの臨床アウトカムへの影響を評価する研究ではありません。
デジタルアウトリーチによって再調剤が数ポイント増えたとしても、それが長期的な服薬継続や心血管イベント減少につながるかは本研究からは分かりません。
③ 効果の絶対量は大きくない
初回アウトリーチによる再調剤率は、12.0% → 14.4%でした。調整リスク差は、+2.3 percentage pointsです。統計学的には明確な差ですが、20,604人という大規模研究であることも考慮し、臨床的・運用上どの程度重要な差なのかを別途考える必要があります。
一方、デジタルアウトリーチは大規模集団へ比較的低い限界費用で展開できる可能性があります。そのため、個人レベルでは小さな絶対効果でも、集団ヘルス介入としては意味を持つ可能性があります。
ただし費用対効果については、提示された抄録だけでは判断できません。
④ それでも大多数は28日以内に再調剤していない
全デジタルアウトリーチ群でも28日以内の調剤率は、24.9%でした。裏を返せば、約75%は28日以内に再調剤していません。
つまりデジタルアウトリーチは一定の効果を示したものの、ノンアドヒアランスという問題の大部分を解決する介入ではありません。
費用、副作用への懸念、スタチンへの認識、治療への納得度、アクセスなど、患者ごとのノンアドヒアランスの原因に応じた別の介入が必要になる可能性があります。
⑤ 単一のintegrated health care system（統合医療ケアシステム）で行われた
本研究はKaiser Permanente Northern Californiaという、460万人超をカバーする大規模なintegrated health care delivery system（統合された医療提供システム）で実施されています。
これは大規模な実用的臨床試験を実施できる強みである一方、医療システムやデジタルインフラが異なる環境への外的妥当性には注意が必要です。
特に、日本の医療機関・薬局で同様のシステムを導入した場合に同程度の効果が得られるかは、この研究だけでは分かりません。
⑥ デジタル通信を利用できる患者が対象
対象者にはすべての試験コミュニケーション様式を利用できることが求められています。
そのため、デジタル機器を利用できない患者、portalやSMS、emailへのアクセスが限られている患者などには、そのまま一般化できない可能性があります。
Digital divideという観点からも注意が必要です。
⑦ PROBEデザインである
本研究はPROBE、すなわちprospective randomized open blinded end pointデザインです。
介入の性質上、患者に「SMSを受け取ったこと」を盲検化することはできません。
一方で、再調剤は比較的客観的に把握可能なアウトカムであり、主観的な症状評価を主要アウトカムとするopen-label試験ほど評価バイアスの影響を受けるとは限りません。
薬局業務にも応用できる？
この研究は医療システム全体を対象としていますが、薬局業務を考えるうえでも興味深い結果です。
例えば「スタチンの継続が途切れている患者を抽出 → メッセージ送信 → 一定期間に再調剤がなければ再度フォロー」という仕組みは、薬局のフォローアップにも比較的近い発想です。
そして今回の結果では、初回ノンレスポンダーに対して、「連絡手段を変える」ことには明確な追加効果がなく、「もう一度連絡する」こと自体には効果が認められました。
一方で絶対的な改善幅は数percentage pointsにとどまります。したがって、スタッフが患者を一人ずつ手作業で追跡するのであれば、その労力に見合うかは別問題です。
むしろ、対象患者の自動抽出 → 自動アウトリーチ → ノンレスポンダーの自動再抽出 → 必要な患者だけ人的介入というように、仕組み化・自動化できる環境で価値が出やすい介入と考えられます。
まとめ
ASCVDまたはASCVD高リスクで最近スタチンのノンアドヒアランスが認められた20,604人を対象としたSMARTランダム化試験では、デジタルアウトリーチによって14日以内のスタチン再調剤が12.0%から14.4%へ増加しました（adjusted RD +2.3 percentage points［95%CI 1.3～3.4］、adjusted RR 1.20［1.10～1.30］）。
初回アウトリーチに反応しなかった患者に2回目のアウトリーチを行った場合にも、再調剤は10.4%から13.0%へ増加しました（adjusted RR 1.25［1.11～1.39］）。
一方、2回目にコミュニケーション様式を変更しても、同じ方法を繰り返す場合と比較して明確な追加効果は認められませんでした（adjusted RR 1.06［0.94～1.17］）。
つまり、「1回で反応がなくても、もう一度outreachする」というシンプルな適応型戦略には一定の効果が期待できそうです。
ただし、評価されたのは短期間の再調剤であり、実際の服薬状況や長期的なアドヒアランス、LDL-C、心血管イベントへの効果まで示した研究ではありません。
さらに、初回介入の絶対リスク差は約2.3ポイントであり、28日以内に再調剤した患者もデジタルアウトリーチ群で24.9%にとどまりました。
したがって、デジタルアウトリーチだけでノンアドヒアランスを解決できるわけではありませんが、大規模なpopulation health programの中で自動化して運用できるのであれば、小さな個人レベルの効果を集団レベルの利益につなげられる可能性がある介入と考えられます。
どのような患者にとって、より有効となるのか、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 非盲検ランダム化比較試験の結果、スタチン投与の適応があり、最近スタチン服用を怠っていた成人において、適応型アウトリーチは通常のコミュニケーションと比較して短期的な処方薬補充率を向上させた。2回目のアウトリーチは、最初の非応答者においてさらなる効果をもたらしたが、コミュニケーション方法の変更による追加的なメリットは認められなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性： スタチン服薬遵守不良は、予防可能な心血管疾患の主要な原因であり、対処可能な要因である。医療システムは予防医療を促進するためにアウトリーチ活動を日常的に行っているが、ほとんどの戦略は静的であり、ランダム化臨床試験によるエビデンスが不足している。
目的： 迅速に実施される医療システムに組み込まれたランダム化臨床試験において、確立された動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）またはASCVDリスクが高く最近服薬遵守不良であった成人を対象に、適応的かつ逐次的なデジタルアウトリーチ戦略が、通常のコミュニケーションと比較して、短期的なスタチン補充を改善するかどうかを判断する。
試験デザイン、設定、参加者： 実用的で、医療システムに組み込まれた、前向き無作為化オープン盲検エンドポイント（PROBE）臨床試験。2段階逐次多重割り付け無作為化試験（SMART）デザインを採用。試験は、460万人以上の会員にサービスを提供する統合医療提供システムであるカイザー・パーマネンテ北カリフォルニアを通じて実施された。適格な参加者は、ASCVDの既往歴があるか、ASCVDリスクが高い18歳以上の成人で、最近スタチンの服薬遵守が悪く、すべての研究コミュニケーション手段の対象となる者であった。
介入： 参加者は、セキュアなポータルメッセージ、SMS/テキストメッセージ、非セキュアな電子メール、または通常のコミュニケーションのいずれかを受けるように1:1:1:1の比率でランダムに割り付けられた。最初の14日以内に応答がなかった参加者は、事前に規定された第2段階のランダム化を受け、同じ連絡を繰り返すか、コミュニケーション方法を変更するか、または通常のコミュニケーションを受けるように割り当てられた。
主要アウトカムと測定項目： 各ランダム化後の14日間のスタチン再処方率（28日間の追跡調査を含む）。
結果： 20,604人の参加者（平均年齢[SD]、54.8[9.0]歳、女性40.9%、アジア系27.8%、黒人10.9%、ヒスパニック系33.6%、ASCVD既往歴15.3%）のうち、最初のデジタルアウトリーチは、通常のコミュニケーションと比較して14日間のスタチン補充を増加させた（14.4%対12.0%、調整リスク差2.3パーセントポイント[95%信頼区間、1.3-3.4]、調整リスク比1.20[95%信頼区間、1.10-1.30]）。初回非応答者のうち、第2段階のアウトリーチにより再処方率がさらに上昇しました（13.0% vs 10.4%、調整リスク差 2.5 パーセントポイント [95% CI、1.3-3.7]、調整リスク比 1.25 [95% CI、1.11-1.39]）。コミュニケーション手段を変更しても、同じ手段を繰り返した場合と比較して再処方率は改善しませんでした（13.2% vs 12.5%、調整リスク比 1.06 [95% CI、0.94-1.17]）。28 日間の累積スタチン再処方率は、通常のコミュニケーションと比較して、デジタル アウトリーチを受けたグループの方が高くなりました（24.9% vs 21.2%、調整ハザード比 1.21 [95% CI、1.13-1.30]）。結果は、事前に規定されたサブグループ全体で一貫していました。
結論と意義： スタチン投与の適応があり、最近スタチン服用を怠っていた成人において、適応型アウトリーチは通常のコミュニケーションと比較して短期的な処方薬補充率を向上させた。2回目のアウトリーチは、最初の非応答者においてさらなる効果をもたらしたが、コミュニケーション方法の変更による追加的なメリットは認められなかった。これらの知見は、集団健康プログラムに統合することで、心血管疾患予防を改善するための適応型かつ段階的な医療システムアウトリーチ戦略を支持するものである。
治験登録： ClinicalTrials.gov識別番号：NCT07522645
引用文献
Digital Outreach to Improve Statin Refills in Patients With Low Statin Adherence: The ADHERE-ASCVD Randomized Clinical Trial
Ankeet S Bhatt et al. PMID: 42667613 DOI: 10.1001/jama.2026.16372
JAMA. 2026 Aug 29. doi: 10.1001/jama.2026.16372. Online ahead of print.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42667613/
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