― デンマーク全国データを用いた比較研究から読み解く
はじめに
2型糖尿病（T2DM）患者において、慢性腎臓病（CKD）や急性腎障害（AKI）の発症予防は、心血管イベントと並ぶ重要な治療目標です。
近年、SGLT2阻害薬（SGLT2i）とGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）はいずれも腎保護作用を有すると報告されていますが、
「実際に腎アウトカムにより有効なのはどちらか？」
という問いに、直接答えたランダム化試験はこれまで存在していませんでした。
今回ご紹介する論文は、デンマーク全国レジストリを用いた “ターゲットトライアル・エミュレーション研究” により、SGLT2iとGLP-1RAを直接比較した非常に重要な研究です。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究概要
研究デザイン
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究タイプ | 観察研究（ターゲットトライアル・エミュレーション） |
| データ | デンマーク全国医療データベース |
| 対象 | メトホルミン治療中の2型糖尿病患者 |
| 期間 | 2014年1月～2020年11月開始、2024年10月まで追跡 |
| 比較 | SGLT2阻害薬 vs GLP-1受容体作動薬 |
| 症例数 | SGLT2i：36,279例 / GLP-1RA：18,782例 |
◆評価項目
■ 主要評価項目（2つ）
- 慢性腎臓病（CKD）
- eGFR 40％以上低下
- 重度アルブミン尿
- 腎不全（透析・腎移植など）
- 急性腎障害（AKI）
- 繰り返し発生を考慮した累積発生数（MCC）
■ 副次評価項目
- アルブミン尿
- 全死亡
◆主な結果
① CKD発症リスク（5年間）
| 群 | 5年累積リスク | リスク比 |
|---|---|---|
| SGLT2阻害薬 | 6.7%（95%CI 6.4–7.0） | 0.81 |
| GLP-1RA | 8.2%（95%CI 7.8–8.6） | 参照 |
➡ SGLT2阻害薬はCKD発症リスクを約19％低下
② 急性腎障害（AKI）
| 指標 | SGLT2i | GLP-1RA |
|---|---|---|
| 5年MCC（100人あたり） | 25.2 | 28.7 |
| 比率 | 0.88（95%CI 0.83–0.93） | 参照 |
➡ AKI発症回数もSGLT2阻害薬で有意に少ない
③ 副次評価項目
| 項目 | 結果 |
|---|---|
| アルブミン尿 | GLP-1RAでやや低下 |
| 死亡 | GLP-1RAでわずかに低下 |
| CKD・AKI | SGLT2iが明確に優位 |
サブグループ解析のポイント
- 腎疾患を有さない患者ほど、SGLT2阻害薬の腎保護効果が顕著
- 心血管疾患の有無にかかわらず、傾向は一貫
- すでにCKDを有する患者では差はやや縮小
➡ 一次予防としてのSGLT2阻害薬の有用性が強く示唆
臨床的な解釈
本研究の結果から：
✔ CKD・AKI予防 → SGLT2阻害薬が優位
✔ 体重減少・死亡抑制 → GLP-1RAがやや有利
✔ 両薬剤は「競合」ではなく「役割が異なる」
という構図が明確になりました。
試験の限界
本研究は非常に質の高い解析ですが、以下の限界があります。
① ランダム化比較試験ではない
- 観察研究（ターゲットトライアル設計）であり、
- 未調整の交絡因子が残存する可能性がある
② 薬剤選択バイアス
- 医師が「腎保護を期待してSGLT2iを選択」している可能性
- 完全な因果推論は困難
③ 用量・継続状況の詳細不明
- 実際の服薬アドヒアランスは評価できていない
- 途中中止・切替の影響が残る可能性
④ 人種差
- デンマーク人中心
- 日本人特有の体格・腎機能特性への外挿には注意
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◆まとめ
✔ SGLT2阻害薬は
👉 CKD・AKIの一次予防においてGLP-1RAより優れる
✔ GLP-1RAは
👉 体重減少・死亡抑制に強み
✔ 治療選択は
👉 「腎保護重視か」「代謝・心血管重視か」で使い分ける時代
併用することもあることから、相乗効果が得られるのかなど、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ デンマークの観察データを用いた標的試験模倣研究の結果、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬（SGLT2i）治療開始は、GLP-1RA治療開始と比較して、5年間のCKDリスクおよび5年間のAKI発症数の低下と関連していることが示された。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性: 急性および慢性腎臓病の結果を軽減するためのナトリウム-グルコース共輸送体-2 阻害剤 (SGLT2i) とグルカゴン様ペプチド-1 受容体作動薬 (GLP-1RA) 治療の有効性を直接比較したランダム化臨床試験はありません。
目的： 2 型糖尿病患者の急性および慢性腎臓病の結果に対する SGLT2i と GLP-1RA 治療の有効性を比較検討する。
試験デザイン、設定、および参加者： 本比較効果研究は、デンマークの全国規模の人口ベースデータを用いた標的試験エミュレーションデザインを採用した。参加者は、2014年1月から2020年11月までにSGLT2阻害薬またはGLP-1RAによる治療を開始し、2024年10月まで追跡調査を受けたメトホルミン治療中の2型糖尿病患者であった。
曝露： SGLT2i または GLP-1RA の開始。
主要評価項目および評価基準： 2つの主要評価項目は、慢性腎臓病（CKD；推定糸球体濾過率（eGFR）の40%低下、重度のアルブミン尿、または腎不全）と急性腎障害（AKI）であった。副次評価項目は、CKD、アルブミン尿、および死亡の個々の要素であった。治療意図効果は、Aalen-Johansen推定値で評価したCKDリスクと、平均累積カウント（MCC；複数のAKIイベントが発生する可能性があるため、1人あたりの平均イベント数）を比較し、逆確率重み付けを用いて推定した。サブグループ解析では、既存の心血管疾患または腎疾患による層別化を行った。
結果： 本研究には、SGLT2阻害薬（SGLT2i）を開始した36,279人とGLP-1RAを開始した18,782人が含まれ、年齢中央値（IQR）は63歳（55～71歳）対61歳（52～70歳）で、糖尿病罹病期間、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比は同等であった。加重5年CKDリスクは、SGLT2阻害薬開始者で6.7%（95%信頼区間6.4%～7.0%）、GLP-1RA開始者で8.2%（95%信頼区間7.8%～8.6%）であった（リスク比：0.81 [95%信頼区間0.76～0.87]、リスク差：-1.5% [95%信頼区間-2.0%～-1.0%]）。 100人あたりのAKIの5年MCCは、SGLT2阻害薬開始群では25.2（95%信頼区間：24.4～26.1）、GLP-1RA開始群では28.7（95%信頼区間：27.4～30.0）でした（MCC比：0.88 [95%信頼区間：0.83～0.93]、MCC差：-3.5 [95%信頼区間：-5.0～-2.0]）。対照的に、副次的評価項目であるアルブミン尿および死亡率は、GLP-1RA開始群でわずかに減少しました。結果はサブグループ間で一貫しており、SGLT2阻害薬によるCKDおよびAKIの減少は、既存の腎疾患のない患者で最も顕著でした。
結論と関連性： 本比較効果試験では、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬（SGLT2i）治療開始は、GLP-1RA治療開始と比較して、5年間のCKDリスクおよび5年間のAKI発症数の低下と関連していることが示されました。これらの知見は、2型糖尿病患者における腎疾患の一次予防におけるSGLT2阻害薬治療の可能性を強調しています。
引用文献
SGLT2 Inhibitors vs GLP-1 Receptor Agonists for Kidney Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes
Simon K Jensen et al.
JAMA Intern Med. 2026 Jan 20. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.7409. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41557360/
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