ESA低反応性に関連する因子の一つにPPI使用？
赤血球造血刺激因子（ESA）に対する反応性低下は透析患者における重要な問題です。ESAの使用用量が増加すると、高血圧症や血栓塞栓症、赤芽球癆の発生リスク増加が懸念されます。
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は鉄の吸収を阻害する可能性がありますが、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した研究はほとんどありません。
そこで今回は、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した日本の横断研究の結果をご紹介します。
本研究は、Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（J-DOPPS）の4ヵ月間反復観察を用いた横断研究です。本研究の主要アウトカムはエリスロポエチン抵抗性指標（ERI）でした。
ESA投与量、ヘモグロビン、エリスロポエチン抵抗性貧血の割合、トランスフェリン飽和度（TSAT）、フェリチンについても検討されました。反復測定を考慮するために一般化推定方程式を用いた線形回帰モデルまたはリスク差回帰モデルが用いられました。
試験結果から明らかになったことは？
1,644人の患者のうち、867人がPPIを処方されていました（52.7％）。
PPIを処方された患者ではERIが高く、ESA投与量が多く、TSAT値が低いことが示されました。
| PPI使用者 | |
| エリスロポエチン抵抗性指標（ERI） | 補正後差 0.95 IU/week/kg/[g/dL] （95％CI 0.40～1.50） |
| ESA投与量 | 336IU/週 （95％CI 70～602） |
| エリスロポエチン抵抗性貧血の有病率 | 3.9％ （95％CI 2.0～5.8％） |
12,048例の4ヵ月観察に対する多変量解析では、PPI使用者でERIが有意に高いことが示されました（補正後差 0.95 IU/week/kg/[g/dL]、95％CI 0.40～1.50）。また、TSATおよびフェリチンで調整した後でも、ESA投与量（336IU/週、95％CI 70～602）およびエリスロポエチン抵抗性貧血の有病率（3.9％、2.0～5.8％）において有意差が認められました。
PPIと貧血の関連性を示す可能性のあるメディエーターのうち、TSATはPPI使用者と非使用者の間で有意差がありました（調整後差 -0.82％、95％CI -1.56 ～ -0.07）。
コメント
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は胃酸分泌を抑制するため、消化管からの鉄吸収を抑制する可能性があります。しかし、実臨床における検証は充分ではありません。
さて、日本の横断研究の結果、血液透析患者におけるプロトンポンプ阻害薬とエリスロポエチン抵抗性指標、ESA投与量、TSATとの関連性が示されました。
PPIの作用機序からも妥当な結果であると考えられます。ただし、あくまでも横断研究の結果であるため、結果の再現性の確認、より大規模な研究の実施が待たれます。
とはいえ、ESA使用者で貧血に関する検査値、症状が改善しないなどが認められる場合は、使用薬剤のレビューを含めて、総合的な評価が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 日本の横断研究の結果、血液透析患者におけるプロトンポンプ阻害薬とエリスロポエチン抵抗性指標、ESA投与量、TSATとの関連性が示された。
根拠となった試験の抄録
はじめに：赤血球造血刺激因子（ESA）に対する反応性低下は透析患者における重要な問題である。プロトンポンプ阻害薬（PPI）は鉄の吸収を阻害する可能性があるが、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した研究はほとんどない。
本研究では、血液透析患者におけるPPIとESA抵抗性貧血との関連を検討した。
方法：本研究は、Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（J-DOPPS）の4ヵ月間反復観察を用いた横断研究である。
主要アウトカムはエリスロポエチン抵抗性指標（ERI）であった。ESA投与量、ヘモグロビン、エリスロポエチン抵抗性貧血の割合、トランスフェリン飽和度（TSAT）、フェリチンも検討した。反復測定を考慮するために一般化推定方程式を用いた線形回帰モデルまたはリスク差回帰モデルが用いられた。
結果：1,644人の患者のうち、867人がPPIを処方されていた（52.7％）。PPIを処方された患者ではERIが高く、ESA投与量が多く、TSAT値が低かった。12,048例の4ヵ月観察に対する多変量解析では、PPI使用者でERIが有意に高いことが示された（補正後差 0.95 IU/week/kg/[g/dL]、95％CI 0.40～1.50）。また、TSATおよびフェリチンで調整した後でも、ESA投与量（336IU/週、95％CI 70～602）およびエリスロポエチン抵抗性貧血の有病率（3.9％、2.0～5.8％）において有意差が認められた。PPIと貧血の関連性を示す可能性のあるメディエーターのうち、TSATはPPI使用者と非使用者の間で有意差があった（調整後差 -0.82％、95％CI -1.56 ～ -0.07）。
結論：本研究は、血液透析患者におけるPPIとERI、ESA投与量、TSATとの関連を示した。医師は、血液透析患者におけるPPIと貧血との関連を考慮すべきである。
キーワード 貧血；エリスロポエチン抵抗性指数；エリスロポエチン刺激薬；血液透析鉄欠乏症；プロトンポンプ阻害薬。
引用文献
Proton Pump Inhibitors and Hyporesponsiveness to Erythropoiesis-Stimulating Agents in Hemodialysis Patients: Results from the Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study
Akio Nakashima et al. PMID: 37935135 DOI: 10.1159/000534701
Am J Nephrol. 2024;55(2):165-174. doi: 10.1159/000534701. Epub 2023 Nov 7.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37935135/
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