アセトアミノフェンの抗酸化作用は敗血症に有用なのか？
アセトアミノフェン（パラセタモール）には、無細胞ヘモグロビンによる脂質やその他の基質の酸化を抑制するなど、敗血症に有益と思われる多くの薬理作用がありますが、その効果については充分に検証されていません。
そこで今回は、アセトアミノフェンがプラセボと比較して敗血症における生存日数および臓器機能障害のない日数を増加させるかどうかを明らかにすることを目的に実施された第2b相ランダム化二重盲検試験（ASTER試験）の結果をご紹介します。
本試験は2021年10月～2023年4月に実施され、追跡期間は90日間でした。敗血症で呼吸器または循環器の機能障害を有する成人が、米国の40施設の大学病院の救急部または集中治療室で、来院から36時間以内に登録されました。
患者はアセトアミノフェン1gを6時間ごとに静脈内投与する群とプラセボを5日間投与する群にランダムに割り付けられました。
本試験の主要エンドポイントは、28日目までの生存日数と臓器サポート（人工呼吸、血管圧迫薬、腎代替療法）を必要としない日数でした。アセトアミノフェンの治療効果修飾は、ランダム化前の血漿中無細胞ヘモグロビン値が10mg/dLより高いかどうかで評価されました。
試験結果から明らかになったことは？
登録患者447例（平均年齢64［SD 15］歳、女性51％、平均臓器不全評価［SOFA］スコア5.4［SD 2.5］）のうち、227例がアセトアミノフェンに、220例がプラセボに割り付けられました。アセトアミノフェンは安全であり、治療群間で肝酵素、低血圧、体液バランスに差はありませんでした。
| アセトアミノフェン （95%CI） | プラセボ （95%CI） | 差 （95％CI） | |
| 28日目までの生存日数および臓器サポートを必要としない日数 | 20.2日 （18.8～21.6） | 19.6日 （18.2～21.0） | 差 0.6 （-1.4～2.6） P=0.56 |
| 7日以内の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発症率 | 2.2％ | 8.5％ | 差 -6.3 （-10.8 ～ -1.8） P=0.01 |
28日目までの生存日数および臓器サポートを必要としない日数は、アセトアミノフェン（20.2日；95％CI 18.8～21.6）とプラセボ（19.6日；95％CI 18.2～21.0；P=0.56；差 0.6；95％CI -1.4～2.6）で有意差はありませんでした。
15項目の副次的アウトカムのうち、2～4日目の総スコア、呼吸スコア、凝固SOFAスコアはアセトアミノフェン群で有意に低く、7日以内の急性呼吸窮迫症候群の発症率もアセトアミノフェン群で有意に低いことが示されました（アセトアミノフェン群 2.2％ vs. プラセボ群 8.5％；P=0.01；差 -6.3、95％CI -10.8 ～ -1.8）。
無細胞ヘモグロビン値とアセトアミノフェンとの間に有意な相互作用はみられませんでした。
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アセトアミノフェン（パラセタモール）は解熱鎮痛薬として使用されていますが、抗酸化作用も有していることが報告されています。敗血症患者の転帰を改善する可能性がありますが、充分に検証されていません。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、アセトアミノフェンの静脈内投与は安全であることが報告されましたが、重症敗血症患者の生存日数および臓器サポートを必要としない日数を有意に改善しませんでした。一方、2～4日目の総スコア、呼吸スコア、凝固SOFAスコア、7日以内の急性呼吸窮迫症候群の発症率についてはアセトアミノフェン群で有意に低いことが示されました。
有意な差が認められた項目は、いずれも副次的評価項目であることから追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、アセトアミノフェンの静脈内投与は安全であったが、重症敗血症患者の生存日数および臓器サポートフリー日数を有意に改善しなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：アセトアミノフェン（パラセタモール）には、無細胞ヘモグロビンによる脂質やその他の基質の酸化を抑制するなど、敗血症に有益と思われる多くの薬理作用がある。
目的：アセトアミノフェンがプラセボと比較して敗血症における生存日数および臓器機能障害のない日数を増加させるかどうかを明らかにすること。
試験デザイン、設定、参加者：第2b相ランダム化二重盲検試験を2021年10月～2023年4月に実施し、90日間の追跡を行った。敗血症で呼吸器または循環器の機能障害を有する成人が、米国の40施設の大学病院の救急部または集中治療室で、来院から36時間以内に登録された。
介入：患者をアセトアミノフェン1gを6時間ごとに静脈内投与する群とプラセボを5日間投与する群にランダムに割り付けた。
主要転帰と評価基準：主要エンドポイントは、28日目までの生存日数と臓器サポート（人工呼吸、血管圧迫薬、腎代替療法）を必要としない日数であった。アセトアミノフェンの治療効果修飾は、ランダム化前の血漿中無細胞ヘモグロビン値が10mg/dLより高いかどうかで評価した。
結果：登録患者447例（平均年齢64［SD 15］歳、女性51％、平均臓器不全評価［SOFA］スコア5.4［SD 2.5］）のうち、227例がアセトアミノフェンに、220例がプラセボに割り付けられた。アセトアミノフェンは安全であり、治療群間で肝酵素、低血圧、体液バランスに差はなかった。28日目までの生存日数および臓器サポートを必要としない日数は、アセトアミノフェン（20.2日；95％CI 18.8～21.6）とプラセボ（19.6日；95％CI 18.2～21.0；P=0.56；差 0.6；95％CI -1.4～2.6）では有意差はなかった。15項目の副次的アウトカムのうち、2～4日目の総スコア、呼吸スコア、凝固SOFAスコアはアセトアミノフェン群で有意に低く、7日以内の急性呼吸窮迫症候群の発症率もアセトアミノフェン群で有意に低かった（アセトアミノフェン群 2.2％ vs. プラセボ群 8.5％；P=0.01；差 -6.3、95％CI -10.8 ～ -1.8）。無細胞ヘモグロビン値とアセトアミノフェンとの間に有意な相互作用はみられなかった。
結論と関連性：アセトアミノフェンの静脈内投与は安全であったが、重症敗血症患者の生存日数および臓器サポートフリー日数を有意に改善しなかった。
臨床試験登録：ClinicalTrials.gov識別子. NCT04291508
引用文献
Acetaminophen for Prevention and Treatment of Organ Dysfunction in Critically Ill Patients With Sepsis: The ASTER Randomized Clinical Trial
Lorraine B Ware et al. PMID: 38762798 DOI: 10.1001/jama.2024.8772
JAMA. 2024 May 19. doi: 10.1001/jama.2024.8772. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762798/
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