2型糖尿病患者の痛風発作の予防にも効果的なのか？
ナトリウム-グルコース共輸送体2型阻害薬（SGLT2i）は、心血管、腎臓、血清尿酸値低下作用を有する2型糖尿病（T2D）の画期的な治療薬とされています。血清尿酸の低下作用が痛風発作のリスク低減と関連しているのかについては充分に検証されていません。
そこで今回は、痛風の発症リスクと再発率を、メトホルミン単剤療法にSGLT2iを追加した場合と最も一般的な2次治療であるスルホニルウレア薬を追加した場合とで比較したコホート研究の結果をご紹介します。
本研究は、2014年1月1日～2022年6月30日にカナダの一般集団データベースでメトホルミン単剤療法を受けている成人のT2D患者を対象に、ターゲットトライアルエミュレーションの枠組みを用いた、傾向スコアマッチの逐次的な新規使用者比較有効性試験です。本研究における曝露は、SGLT2iあるいはスルホニルウレア薬でした。
本研究の主要アウトカムは痛風発症であり、救急部（ED）、病院、外来、調剤の記録により確認されました。副次的アウトカムは痛風による入院、救急外来受診、主要有害心血管イベント（MACE）、および痛風有病者における再燃再発率でした。
心不全（HF）入院は陽性対照アウトカムとして、変形性関節症受診は陰性対照アウトカムとして評価されました。対象試験のエミュレーションには、Cox比例ハザードとポアソン回帰を用い、1：1の傾向スコアマッチング（一次解析）とオーバーラップ重み付け（感度解析）が行われました。解析は2023年9月〜12月まで行われました。
試験結果から明らかになったことは？
| SGLT2i開始例 （/1,000人・年） | スルホニルウレア開始例 （/1,000人・年） | ハザード比 HR （95％CI） | 発生率の差 RD （95％CI） | |
| 痛風リスク | 4.27件 | 6.91件 | HR 0.62 （0.48～0.80） | RD -2.64 （-3.99 ～ -1.29） |
| 痛風の再燃 | – | – | – | RD -20.9 （-31.9 〜 -10.0） |
| MACE | – | – | HR 0.87 （0.77～0.98） | RD -3.58 （-6.19 ～ -0.96） |
SGLT2iまたはスルホニルウレア剤を開始した傾向スコアマッチ成人T2D患者 34,604例（男性 20,816例［60％］、平均年齢60［SD 12.4］歳）において、痛風の発生率はSGLT2i開始例（1,000人・年当たり4.27件）でスルホニルウレア開始例（1,000人・年当たり6.91件）より低いことが示されました。ハザード比（HR）は0.62（95％CI 0.48～0.80）、1,000人・年当たりの発生率の差（RD）は-2.64（95％CI -3.99 ～ -1.29）でした。関連は性別、年齢、ベースラインの利尿薬使用に関係なく持続しました。
また、SGLT2iの使用は痛風患者における再燃の減少とも関連していた（率比 0.67、95％CI 0.55〜0.82；およびRD -20.9、95％CI -31.9 〜 -10.0/1,000人・年）。
SGLT2i使用に関連するMACEのHRとRDは、1,000人・年当たり0.87（95％CI 0.77～0.98）および-3.58（95％CI -6.19 ～ -0.96）でした。
対照アウトカムについては、SGLT2i使用者は予想通りHFのリスクが低く（HR 0.53、95%CI 0.38〜0.76）、変形性関節症（HR 1.11、95%CI 0.94〜1.34）には差がありませんでした。傾向スコアの重複重み付けを適用しても結果は同様でした。
コメント
SGLT2阻害薬（SGLT2i）は、多くの疾患に使用されています。血清尿酸値の低下作用も有していますが、痛風発作の予防については充分に検証されていません。
さて、標的試験エミュレーションの枠組みによる集団ベースのコホート研究において、SGLT2iの使用は、スルホニルウレア薬の使用と比較して、痛風発作のリスク低減と関連していました。また痛風の再燃についてもリスク低減と関連していました。
あくまでも相関関係が示されたに過ぎませんが、スルホニルウレア薬と比較して、痛風リスク、痛風再燃リスクの低減と関連していることから、痛風発作のリスクの高い2型糖尿病患者における治療選択肢の一つになると考えられます。再現性の確認のための追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 標的試験エミュレーションの枠組みによる集団ベースのコホート研究において、SGLT2iの使用は、スルホニル尿素の使用と比較して、痛風発作のリスク低減と関連していた。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：ナトリウム-グルコース共輸送体2型阻害薬（SGLT2i）は、心血管、腎臓、血清尿酸値低下作用を有する2型糖尿病（T2D）の画期的な治療薬である。
目的：痛風の発症リスクと再発率を，メトホルミン単剤療法にSGLT2iを追加した場合と最も一般的な2次治療であるスルホニルウレア薬を追加した場合とで比較する。
試験デザイン、設定、参加者：2014年1月1日～2022年6月30日にカナダの一般集団データベースでメトホルミン単剤療法を受けている成人のT2D患者を対象とした、ターゲットトライアルエミュレーションの枠組みを用いた、傾向スコアマッチの逐次的な新規使用者比較有効性試験。
曝露：SGLT2iとスルホニルウレア薬の比較。
主要アウトカムと評価基準：主要アウトカムは痛風発症とし、救急部（ED）、病院、外来、調剤の記録により確認した。副次的アウトカムは痛風による入院、救急外来受診、主要有害心血管イベント（MACE）、および痛風有病者における再燃再発率であった。心不全（HF）入院は陽性対照アウトカムとして、変形性関節症受診は陰性対照アウトカムとして評価した。対象試験のエミュレーションには、Cox比例ハザードとポアソン回帰を用い、1：1の傾向スコアマッチング（一次解析）とオーバーラップ重み付け（感度解析）を行った。解析は2023年9月から12月まで行った。
結果：SGLT2iまたはスルホニルウレア剤を開始した傾向スコアマッチ成人T2D患者 34,604例（男性 20,816例［60％］、平均年齢60［SD 12.4］歳）において、痛風の発生率はSGLT2i開始例（1,000人・年当たり4.27件）でスルホニルウレア開始例（1,000人・年当たり6.91件）より低かった。 ハザード比（HR）は0.62（95％CI 0.48～0.80）、1,000人・年当たりの発生率の差（RD）は-2.64（95％CI -3.99 ～ -1.29）であった。関連は性別、年齢、ベースラインの利尿薬使用に関係なく持続した。また、SGLT2iの使用は痛風患者における再燃の減少とも関連していた（率比 0.67、95％CI 0.55〜0.82；およびRD -20.9、95％CI -31.9 〜 -10.0/1,000人・年）。SGLT2i使用に関連するMACEのHRとRDは、1,000人・年当たり0.87（95％CI 0.77～0.98）および-3.58（95％CI -6.19 ～ -0.96）であった。対照アウトカムについては、SGLT2i使用者は予想通りHFのリスクが低く（HR 0.53、95%CI 0.38〜0.76）、変形性関節症（HR 1.11、95%CI 0.94〜1.34）には差がなかった。傾向スコアの重複重み付けを適用しても結果は同様であった。
結論：この集団ベースのコホート研究において、これらの標的試験エミュレーションにおけるSGLT2iに関連する痛風および心血管ベネフィットは、痛風のリスクがある、あるいはすでに痛風を発症しているT2D患者における糖低下療法の選択の指針となりうる。
引用文献
Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors vs Sulfonylureas for Gout Prevention Among Patients With Type 2 Diabetes Receiving Metformin
Natalie McCormick et al. PMID: 38619822 DOI: 10.1001/jamainternmed.2024.0376
JAMA Intern Med. 2024 Apr 15. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.0376. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38619822/
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