急性非代償性心不全患者に対するフロセミド療法はボーラス投与と持続注入、高用量と低用量、いずれかで差があるのか？
急性代償性心不全は、65歳以上の高齢者における入院の最も一般的な原因であり、米国では年間100万人以上の入院の原因となっています（PMID: 19075105）。ループ利尿剤の静脈内投与は、現在の治療において不可欠な要素であり、心不全で入院した患者さんの約90％に投与されています（PMID: 18931492）。ループ利尿薬は数十年にわたる臨床経験があるにもかかわらず、ループ利尿薬使用の指針となるプロスペクティブデータは乏しく、2011年頃までの診療ガイドラインは主に専門家の意見に基づいています（PMID: 19324967、PMID: 16500560）。その結果、投与方法と投与量の両方に関して、臨床実践は大きく異なっています。
ループ利尿薬の大量投与は、レニン-アンジオテンシン系や交感神経系の活性化、電解質異常、腎機能悪化などの有害作用がある可能性があります（PMID: 19750134）。また、観察研究では、高用量の利尿剤と腎不全、心不全の進行、死亡などの有害な臨床結果との関連性が示されています（PMID: 14760333、PMID: 17719273、PMID: 10491376）。しかし、高用量の利尿剤は有害な転帰の仲介役というよりも、むしろ病気の重症度を示すマーカーである可能性があるため、このような観察は混乱したものとなります。
投与量に関する不確実性に加えて、最適な投与方法に関する不確実性もあります。薬物動態学的および薬力学的データから、間欠的ボーラスと比較して、持続点滴には潜在的な利点があることが示唆されています。心不全患者におけるループ利尿薬の持続注入の役割を評価した小規模の研究がいくつかありますが、これらの研究は臨床的な疑問を解決するには力不足でした（PMID: 20538132、PMID: 8151264、PMID: 1863026、PMID: 2400276、PMID: 678930、PMID: 20206891、PMID: 8800113、PMID: 16034890）。
これらの不確実性を考慮して、米国国立心肺血液研究所心不全臨床研究ネットワークは、急性非代償性心不全患者に対するさまざまな利尿戦略に関する臨床試験としてDiuretic Optimization Strategies Evaluation（DOSE）試験を実施しました。今回はこの臨床試験の結果をご紹介します。
本試験の主要評価項目は、72時間後の視覚的アナログスコアの曲線下面積（AUC）、およびベースラインから72時間後までの血清クレアチニン値の変化でした。
試験結果から明らかになったことは？
| フロセミドによる利尿戦略 | 72時間後の患者の全体的な症状評価 （平均AUC） | 72時間後のクレアチニン値の平均変化 |
| ボーラス投与 （12時間ごと） | 4,236±1,440 （P=0.47 vs. 持続注入） | 0.05±0.3mg/dL [4.4±26.5μmol/L] （P=0.45 vs. 持続注入） |
| 持続注入 | 4,373±1,404 | 0.07±0.3mg/dL [6.2±26.5μmol/L] |
| 高用量 | 4,430±1,401 （P=0.06 vs. 持続注入） | 0.08±0.3mg/dL [7.1±26.5μmol/L] （P=0.21 vs. 持続注入） |
| 低用量 | 4,171±1,436 | 0.04±0.3mg/dL [3.5±26.5μmol/L] |
ボーラス投与と持続注入の比較では、患者の全体的な症状評価（それぞれ平均AUC4,236±1,440と4,373±1,404、P=0.47）およびクレアチニン値の平均変化（それぞれ0.05±0.3mg/dL [4.4±26.5μmol/L] と0.07±0.3mg/dL [6.2±26.5μmol/L]、P=0.45）に有意差を認めないことが確認されました。
高用量戦略と低用量戦略の比較では、高用量群で患者の全体的な症状の評価がより改善する有意でない傾向が認められました（平均AUC 4,430±1,401 vs. 4,171±1,436；P＝0.06）。クレアチニン値の平均変化量については、両群間に有意差は認められませんでした（高用量戦略では0.08±0.3mg/dL [7.1±26.5μmol/L]、低用量戦略では0.04±0.3mg/dL [3.5±26.5μmol/L]、P=0.21）。
高用量戦略は、利尿作用が大きく、いくつかの二次的指標においてより良好な転帰を示しましたが、一過性の腎機能悪化も認められました。
コメント
急性非代償性心不全患者におけるループ利尿薬を用いた治療戦略については、議論の余地があります。したがって、投与方法や投与用量の検証が求められています。
さて、本試験結果によれば、急性非代償性心不全患者において、ボーラス投与と持続注入、高用量と低用量での利尿療法は、患者の症状のグローバル評価や腎機能の変化に有意差を認められませんでした。
急性心不全患者を対象としていることから、アウトカム評価は72時間です。この短期間におけるフロセミドを用いた利尿戦略においては、投与方法や投与用量とアウトカムとの間いに大きな違いはないようです。施設や状況に合わせて使用しても問題なさそうです。とはいえ、308例における検証結果であるため、追試が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 急性非代償性心不全患者において、ボーラス投与と持続注入、高用量と低用量での利尿療法は、患者の症状のグローバル評価や腎機能の変化に有意差を認めなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：ループ利尿薬は急性心不全患者の治療に不可欠であるが、その使用法を示すプロスペクティブデータはほとんどない。
方法：プロスペクティブ二重盲検ランダム化試験において、急性心不全患者308例を、フロセミドを12時間ごとのボーラス投与または持続点滴により静脈内投与し、低用量（患者の以前の経口量と同等）または高用量（以前の経口量の2.5倍）のいずれかを選択するよう割付けた。プロトコールでは、48時間後に投与量を調整することが規定されていた。
主要評価項目は、72時間後の視覚的アナログスコアの曲線下面積（AUC）、およびベースラインから72時間後までの血清クレアチニン値の変化とした。
結果：ボーラス投与と持続注入の比較では、患者の全体的な症状評価（それぞれ平均AUC4,236±1,440と4,373±1,404、P=0.47）およびクレアチニン値の平均変化（それぞれ0.05±0.3mg/dL [4.4±26.5μmol/L] と0.07±0.3mg/dL [6.2±26.5μmol/L]、P=0.45）に有意差を認めないことが確認された。高用量戦略と低用量戦略の比較では、高用量群で患者の全体的な症状の評価がより改善する有意でない傾向が認められた（平均AUC 4,430±1,401 vs. 4,171±1,436；P＝0.06）。クレアチニン値の平均変化量については、両群間に有意差は認められなかった（高用量戦略では0.08±0.3mg/dL [7.1±26.5μmol/L]、低用量戦略では0.04±0.3mg/dL [3.5±26.5μmol/L]、P=0.21）。高用量戦略は、利尿作用が大きく、いくつかの二次的指標においてより良好な転帰を示したが、一過性の腎機能悪化も認めた。
結論：急性心不全患者において、ボーラス投与と持続注入、高用量と低用量での利尿療法は、患者の症状のグローバル評価や腎機能の変化に有意差を認めなかった。
資金提供：米国国立心肺血液研究所
ClinicalTrials.gov番号：NCT00577135
引用文献
Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure
G Michael Felker et al. PMID: 21366472 PMCID: PMC3412356 DOI: 10.1056/NEJMoa1005419
N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):797-805. doi: 10.1056/NEJMoa1005419.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21366472/
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