メトホルミン治療中の2型糖尿病患者への追加治療においてHbA1c低下作用が大きい薬剤はどれか？
2型糖尿病患者において、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値を低下させる薬剤が多く販売されています。しかし、HbA1cを目標値に維持するためにメトホルミンと併用する血糖質降下薬の比較有効性は不明です。
そこで今回は、メトホルミン投与中のHbA1c値6.8～8.5％の2型糖尿病患者を対象に、一般的に用いられる4種類の血糖低下薬の有効性を比較検討したGRADE試験の結果をご紹介します。
本試験では、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、スルホニル尿素薬であるグリメピリド、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬であるリラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼ（DPP）4阻害薬であるシタグリプチンの投与に参加者をランダムに割り付けました。本試験の主要代謝アウトカムは、四半期ごとに測定したHbA1c値が7.0％以上で、その後確認されたもの、および副次代謝アウトカムは、HbA1c値が7.5％以上と確認されたものでした。
試験結果から明らかになったことは？
2型糖尿病でメトホルミンの投与を受けていた合計5,047例（黒人19.8％、ヒスパニックまたはラテン系18.6％）を平均5.0年間追跡調査しました。
| HbA1c値7.0％以上の累積発生率 （/100人・年） | |
| インスリン グラルギンU-100 | 26.5人 |
| リラグルチド | 26.1人 |
| グリメピリド | 30.4人 |
| シタグリプチン | 38.1人 |
HbA1c値7.0％以上（主要代謝アウトカム）の累積発生率は、4群間で有意差が認められました（群間差のグローバル検定でP<0.001）。
グラルギン（26.5人/100人・年）およびリラグルチド（26.1人）は、グリメピリド（30.4人）およびシタグリプチン（38.1人）と同等に低率でした。
副次評価項目であるHbA1c値7.5％以上に関する群間差は、主要評価項目とほぼ同様でした。主要評価項目については、性、年齢、人種、民族によって事前に定義されたサブグループ間で重要な差異は認められませんでしたが、ベースラインのHbA1c値が高い被験者においては、シタグリプチンよりもグラルギン、リラグルチド、グリメピリドがさらに大きな利益をもたらすようでした。
重度の低血糖は稀でしたが、グラルギン（1.3％）、リラグルチド（1.0％）、シタグリプチン（0.7％）に比べてグリメピリド（参加者の2.2％）で有意により多く発生しました。
リラグルチドを投与された参加者は、他の治療群に比べ、より頻繁に胃腸系の副作用を報告し、より多くの体重を減少させました。
コメント
英国や米国では第一選択薬としてメトホルミン、そして患者背景によってはSGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬の使用が推奨されています。しかし、メトホルミン使用中の2型糖尿病患者に対する2剤目の併用薬において、どの薬剤が良いのか充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、メトホルミンに追加した4種類の薬剤（インスリン グラルギンU-100、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチン）はすべて、HbA1c値を低下させました。しかし、グラルギンとリラグルチドは、HbA1c値の達成と維持において、わずかではありますが有意に高い効果を示しました。
ただし、本試験はあくまでも代用のアウトカム（HbA1c値）について検証した試験であり、より臨床上有用なアウトカムである死亡や糖尿病性合併症の発生リスクにおける検証が求められます。本GRADE試験においては、他の報告で微小血管・大血管合併症の発生リスク、死亡リスクについても検証していますが、4群間で大きな差はないように受け取れます。また、SGLT2阻害薬については検証されていませんので、メトホルミンに追加する薬剤としてどれが良いのか結論づけられません。血糖コントロールという観点では、インスリン グラルギンU-100とリラグルチドが良さそうではありますが、こちらもリスクとベネフィットのバランスによって選択する優先度が変わると考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ メトホルミンに追加した4種類の薬剤（インスリン グラルギンU-100、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチン）はすべて、HbA1c値を低下させた。特にグラルギンとリラグルチドは、HbA1c値の達成と維持において、わずかではあるが有意に高い効果を示した。
根拠となった試験の抄録
背景：2型糖尿病患者において、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値を目標値に維持するためにメトホルミンと併用する血糖降下薬の比較有効性は不明である。
方法：メトホルミン投与中のHbA1c値6.8～8.5％の2型糖尿病患者を対象とした本試験において、一般的に用いられる4種類の血糖低下薬の有効性を比較検討した。インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、スルホニル尿素薬グリメピリド、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼ（DPP）4阻害薬シタグリプチンの投与に参加者をランダムに割り付けた。
主要代謝アウトカムは、四半期ごとに測定したHbA1c値が7.0％以上で、その後確認されたもの、および副次代謝アウトカムは、HbA1c値が7.5％以上と確認されたものである。
結果：2型糖尿病でメトホルミンの投与を受けていた合計5,047例（黒人19.8％、ヒスパニックまたはラテン系18.6％）を平均5.0年間追跡調査した。HbA1c値7.0％以上（主要代謝アウトカム）の累積発生率は、4群間で有意差があった（群間差のグローバル検定でP<0.001）。グラルギン（26.5人/100人・年）およびリラグルチド（26.1人）は、グリメピリド（30.4人）およびシタグリプチン（38.1人）と同等で低率であった。副次評価項目であるHbA1c値7.5％以上に関する群間差は、主要評価項目とほぼ同じであった。主要評価項目については、性、年齢、人種、民族によって事前に定義されたサブグループ間で重要な差異は認められなかったが、ベースラインのHbA1c値が高い被験者では、シタグリプチンよりもグラルギン、リラグルチド、グリメピリドがさらに大きな利益をもたらすようであった。重度の低血糖は稀だったが、グラルギン（1.3％）、リラグルチド（1.0％）、シタグリプチン（0.7％）に比べてグリメピリド（参加者の2.2％）で有意により多く発生した。リラグルチドを投与された参加者は、他の治療群に比べ、より頻繁に胃腸系の副作用を報告し、より多くの体重を減少させた。
結論：メトホルミンに追加した4種類の薬剤（インスリン グラルギンU-100、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチン）はすべて、HbA1c値を低下させた。しかし、グラルギンとリラグルチドは、HbA1c値の達成と維持に、わずかではあるが、有意に高い効果を示した。
資金提供：米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所、他
ClinicalTrials.gov番号：NCT01794143
引用文献
Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Glycemic Outcomes
GRADE Study Research Group
N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074. doi: 10.1056/NEJMoa2200433.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129996/
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