糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）に対する薬物治療として優れているのはどれか？
糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病患者の約50％が生涯に渡って罹患し、その約半数が神経障害性疼痛を有するとされています（PMID: 34050323）。糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、足腰の灼熱痛、電撃痛、下肢痛、上肢痛などの症状があり（PMID: 34050323）、中等度から重度の持続性疼痛が70％以上の患者に認められ、不眠、QOL低下、気分障害（PMID: 15673800）、医療費も糖尿病単独の場合に比べて5倍以上増加することが報告されています（PMID: 34050323、PMID: 25498300）。慢性高血糖および心血管危険因子は、糖尿病性末梢神経障害のリスクを高めることが示されていますが（PMID: 34050323）、DPNPの危険因子およびその病態生理は完全には解明されていません（PMID: 34050323）。
多くの国際的なガイドラインでは、DPNP患者の症状緩和のための第一選択薬として、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、またはガバペンチンを推奨しています。各薬剤の有効性については、コクラン・レビューやメタアナリシスにより確固たる証拠が存在しますが、どの単剤療法においても、患者の半数以下で50％の鎮痛効果が得られることが最良の結果であり、しばしば用量制限性の副作用を伴うことがしられています（PMID: 25575710）。DPNPの管理は、単剤療法での疼痛緩和が最適でない場合に、どの第一選択薬を最初に使用し、どの代替薬を組み合わせて追加するかについて、確実かつ直接比較に関するエビデンスがないことが妨げになっています（NICE CG173）。
COMBO-DN試験では、デュロキセチンとプレガバリンの標準用量併用療法は、いずれかの薬剤の最大用量の単剤療法と同等の有効性があることが示されました（PMID: 23732189）。さらに、三環系抗うつ薬とガバペンチノイドの併用療法は、単剤療法よりも有効であることが確認されました（PMID: 19796802、PMID: 25719617）。しかし、これらの研究は小規模であり、治療期間も短いです（PMID: 19796802、PMID: 25719617）。その結果、臨床家が広く使用しているにもかかわらず、現在のほとんどのガイドラインでは、エビデンスが不十分なため、併用療法を推奨していません（PMID: 25575710、NICE CG173）。エビデンスに基づく治療方針がないため、患者の苦痛や医療費が増加することになります（PMID: 25498300）。したがって、この状況は、治療経路（第一選択薬とその併用療法）について、よくデザインされた直接比較試験による確実なエビデンスを求めています。
そこで今回は、DPNP患者にとって臨床的に最も有益で忍容性の高い治療経路を決定するために実施された二重盲検ランダム化クロスオーバー試験（OPTION-DM試験）の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2017年11月14日から2019年7月29日の間に、252例の患者がスクリーニングされ、140例の患者がランダムに割り当てられ、130例が治療を開始し（84例が少なくとも2つの治療を完了）、デュロキセチン+プレガバリン（D-P）、アミトリプチリン+プレガバリン（A-P）、プレガバリン+アミトリプチリン（P-A）、アミトリプチリン+プレガバリンに関して、主要アウトカムが分析されました。
16週目の7日間平均の疼痛数値評価尺度（numerical rating scale, NRS）スコアは、3つの治療すべてにおいて、ベースラインの平均6.6（SD 1.5）から16週目に3.3（1.8）へと減少しました。
| 各治療間の平均差 | |
| D-P vs. A-P | -0.1 （98.3%CI -0.5 ～ 0.3） P=0.61 |
| P-A vs. A-P | -0.1 （-0.5 ～ 0.3） P=0.61 |
| P-A vs. D-P | 0.0 （-0.4 ～ 0.4） P=1.00 |
平均差はD-P vs. A-Pで-0.1（98.3%CI -0.5 ～ 0.3）、P-A vs. A-Pで-0.1（-0.5 ～ 0.3）、P-A vs. D-Pで0.0（-0.4 ～ 0.4）であり、有意差はありませんでした。併用療法を受けた患者の平均NRS減少率は、単剤療法を続けた患者よりも大きいことが示されました（1.0 [SD 1.3] vs. 0.2 [1.5]）。
有害事象は単剤療法では予測可能でした。P-A治療ではめまいが、D-P治療では吐き気が、A-P治療では口渇が有意に増加することが観察されました。
コメント
糖尿病性神経障害に対する疼痛治療における推奨薬を選定するための検証が求められています。
さて、本試験結果によれば、3つの治療経路（デュロキセチン、プレガバリン、アミトリプチリンの組み合わせ）と単剤治療で同等の鎮痛効果があることが示されました。併用療法は忍容性が高く、単剤療法で疼痛コントロールが不十分な患者において疼痛緩和の改善につながることが示されました。本試験はクロスオーバーデザインを採用しており、wash-out期間は1週間です。各鎮痛薬の半減期を考慮すると、充分なwash-out期間であるため、疼痛アウトカムに対するキャリーオーバー（持ち越し）効果の影響は少ないと考えられます。
※各治療薬の体内からの消失期間：デュロキセチン 3～4日、プレガバリン 1～2日、アミトリプチリン 6～7日
治療薬を併用することで、単剤治療よりも忍容性が高く、鎮痛効果が大きい傾向も示されました。ベースラインの疼痛の程度にもよりますが、基本的には単剤治療を行い、鎮痛効果、忍容性を踏まえ、併用療法を考慮した方が良さそうです。また、デュロキセチン、プレガバリン、アミトリプチリンからの2剤併用は、いずれの組み合わせでも治療効果に大きな差はなさそうです。
ちなみにNRSの臨床的に意義のある（あるいは重要な）差異の最小値（MCID）は1であることが報告されています。
☑まとめ☑ 3つの治療経路（デュロキセチン、プレガバリン、アミトリプチリンの組み合わせ）と単剤治療で同等の鎮痛効果があることが示された。併用療法は忍容性が高く、単剤療法で疼痛コントロールが不十分な患者において疼痛緩和の改善につながった。
根拠となった試験の抄録
背景 糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は一般的な疾患であり、しばしば苦痛を伴う。多くのガイドラインではDPNPの初期鎮痛薬としてアミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンを推奨しているが、どれが最適か、あるいはそれらを併用すべきかについての比較エビデンスはほとんどない。我々は、DPNPの治療において、第一選択薬の異なる組み合わせの有効性と忍容性を評価することを目的とした。
方法は以下の通り。OPTION-DMは、英国の13施設で、1日の平均疼痛数値評価尺度（NRS）が4以上（尺度は0～10）のDPNP患者を対象とした多施設、無作為化、二重盲検、クロスオーバー試験であった。参加者は、6または12のサイズのパーミュテーションされたブロックを用いて部位別に層別化された所定の無作為化スケジュールで、アミトリプチリン＋プレガバリン（A-P）、プレガバリン＋アミトリプチリン（P-A）、デュロキセチン＋プレガバリン（D-P）の3つの治療経路を、それぞれ16週間、順番通りに1回受けることにしました（1：1：1：1：1：1：1）。単剤療法は6週間行われ、現在の臨床実践を反映して、疼痛緩和が不十分な場合（NRS >3）、併用療法で補われた。いずれの治療法も最大耐容量（アミトリプチリンは1日75mg、デュロキセチンは1日120mg、プレガバリンは1日600mg）に向かって漸増された。主要アウトカムは、各経路の最終週における7日間の平均日痛の差とした。本試験はISRCTNに登録されており、ISRCTN17545443である。
所見：2017年11月14日から2019年7月29日の間に、252例の患者がスクリーニングされ、140例の患者がランダムに割り当てられ、130例が治療を開始し（84例が少なくとも2つの治療を完了）、主要アウトカムについて分析された。16週目の7日間平均NRSスコアは、3つの治療すべてにおいて、ベースラインの平均6.6（SD 1.5）から16週目に3.3（1.8）へと減少した。平均差はD-P vs. A-Pで-0.1（98.3%CI -0.5 ～ 0.3）、P-A vs. A-Pで-0.1（-0.5 ～ 0.3）、P-A vs. D-Pで0.0（-0.4 ～ 0.4）であり、有意差はなかった。併用療法を受けた患者の平均NRS減少率は、単剤療法を続けた患者よりも大きかった（1.0 [SD 1.3] vs. 0.2 [1.5]）。有害事象は単剤療法では予測可能であった。P-A治療ではめまいが、D-P治療では吐き気が、A-P治療では口渇が有意に増加することが観察された。
解釈：本試験は、過去最大かつ最長の神経障害性疼痛のクロスオーバー試験であった。3つの治療経路と単剤治療で同等の鎮痛効果があることが示された。併用療法は忍容性が高く、単剤療法で疼痛コントロールが不十分な患者において疼痛緩和の改善につながった。
資金提供：National Institute for Health Research（NIHR）の医療技術評価プログラム
引用文献
Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial
Solomon Tesfaye et al. PMID: 36007534 DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01472-6
Lancet. 2022 Aug 22;S0140-6736(22)01472-6. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01472-6. Online ahead of print.
— 読み進める https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36007534/
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