SARS-CoV-2 オミクロンBA.2系統に対する中和抗体薬、抗ウイルス剤の有効性は？（基礎研究; N Engl J Med. 2022） | 2022年4月6日

SARS-CoV-2 オミクロンBA.2系統に対する抗ウイルス剤の有効性は？
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ 基礎研究の結果、オミクロンBA.2系統に対して、モノクローナル中和抗体製剤の中には中和活性が低下するものが示された。一方、抗ウイルス薬については、従来株と活性が変わらないようであった。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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SARS-CoV-2 オミクロンBA.2系統に対する抗ウイルス剤の有効性は？

コロナウイルス症2019（COVID-19）の原因となる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のオミクロン（B.1.1.529）変異株は、世界中に急速に広がり、すでに多くの国で循環する主要な変異型になっています。2022年2月現在、オミクロン変種は4つの異なる系統（BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3）に分けられています（WHO）。しかし、デンマーク、インド、フィリピンでは、BA.2系統が優勢になりつつあります（CoVariants）。武漢/Hu-1/2019標準株と比較すると、オミクロン変種のBA.2系統は、モノクローナル抗体ベースの治療の主要な標的であるSARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質の受容体結合ドメインにおいて16個のアミノ酸置換がなされています（CoVariants）。BA.2変異株とBA.1変異株は、この16個の置換のうち12個を共有していますが、BA.2変異株は受容体結合ドメインに4個の置換（すなわち、S371F、T376A、D405N、R408S）があり、BA.1変異株と異なる置換を有しています。これらのことから、これらの異なるオミクロン亜種に対するモノクローナル抗体の効果に違いがある可能性が示唆されました。

そこで今回は、インドから来日した旅行者から分離されたオミクロンBA.2系統 hCoV-19/Japan/UT-NCD1288-2N/2022 (omicron/BA.2; NCD1288) に対して、FDAで承認されている治療用モノクローナル抗体の単独および併用による中和能を検討した基礎研究の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

NCD1288株は、全ゲノム配列解析により、Wuhan/Hu-1/2019標準株と比較して、Sタンパク質の受容体結合ドメインにオミクロン変異株に特徴的な16個の置換を有することが確認された生ウイルス焦点還元中和試験（FRNT）により、LY-CoV016（販売名：ethevimab、エセビマブ）およびLY-CoV555（販売名：bamlanivimab、バムラニビマブ）は単独および併用によりオミクロンBA.2系統（NCD1288）に対する中和活性が消失することが確認されています。

過去にオミクロンBA.1（NC928）およびオミクロンBA.1.1系統（NC929）に対してREGN10987（販売名：imdevimab、イムデビマブ）（PMID: 35081300、preprint）は中和活性を失いましたが、オミクロンBA.2系統（NCD1288）に対して中和活性を示しました。

また、REGN10987とREGN10933（販売名：カシリビマブ）の併用療法（製品名：ロナプリーブ）もオミクロンBA.2系統を阻害しましたが、オミクロンBA.1およびオミクロンBA.1.1系統を阻害しませんでした。しかし、この併用療法のFRNT₅₀（感染数を50％減少させるのに必要なモノクローナル抗体の力価）の値は、オミクロンBA.2系統に対して43.0倍から143.6倍と高いものでした。祖先株であるSARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo（NC002）や他の懸念される変異型（α[B.1.1.7]、β[B.1.351]、γ[P.1]、δ[B.1.617.2] 変異株）より、43.0～143.6 倍高いことが確認されました。

REGN10933、COV2-2196（販売名：tixagevimab、チキサゲビマブ）、COV2-2130（販売名：cilgavimab、シルガビマブ）は、オミクロンBA.2系統を中和することが確認されました。COV2-2196とCOV2-2130の併用は、FRNT₅₀値が14.48ng/mLと低いことが示されましたが、オミクロンBA.2系統のFRNT₅₀値は祖先株や他の懸念される変異株よりも1.4～8.1倍高く阻害されました。

オミクロンBA.1およびオミクロンBA.1.1系統に対する中和活性が先祖株や他の懸念される変異株に対して低いことが示されているS309（ソトロビマブの前駆体：PMID: 35081300、preprint）は、オミクロンBA.2系統に対する中和活性がさらに低下していました。このモノクローナル抗体のFRNT₅₀値は、オミクロンBA.2系統に対して、祖先株や他の懸念される変種株よりも12.2〜49.7倍高い値でした。

オミクロンBA.2系統（NCD1288）のレムデシビル、モルヌピラビルおよびニルマトレルビルに対する感受性は、先祖株や他の懸念変種株と同様でした（すなわち、これら3剤の50％阻害濃度値は、それぞれ2.5〜4.5、0.7〜1.6、1.5〜3.3の因子差：PMID: 35081300）。これらの抗ウイルス剤が本当にオミクロンBA.2感染症に有効かどうかについては、臨床研究が必要です。

なお、一部の治療用モノクローナル抗体（REGN10987-REGN10933、COV2-2196-COV2-2130、S309）は、オミクロンBA.2系統に対する中和活性が初期の変異株よりも低いことが示されています。

モノクローナル中和抗体製剤であるロナプリーブは、オミクロンBA.2系統に対して中和活性が低下する可能性が報告されています。今回ご紹介した基礎研究の結果においても同様の結果が示されました。一方、抗ウイルス薬であるレムデシビル、モルヌピラビルおよびニルマトレルビルについては、従来株と同様の阻害活性を示しました。ただし、いずれの結果も実臨床におけるSARS-CoV-2感染予防や重症化予防、死亡リスク低減効果については検証されていません。リアルワールドにおける薬剤効果の検証が待たれます。

続報に期待。

✅まとめ✅ 基礎研究の結果、オミクロンBA.2系統に対して、モノクローナル中和抗体製剤の中には中和活性が低下するものが示された。一方、抗ウイルス薬については、従来株と活性が変わらないようであった。

根拠となった試験の抄録

背景：コロナウイルス症2019（COVID-19）の原因となる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のオミクロン（B.1.1.529）変異株は、世界中に急速に広がり、すでに多くの国で循環する主要な変異型になっています。2022年2月現在、オミクロン変種は4つの異なる系統（BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3）に分けられています（WHO）。しかし、デンマーク、インド、フィリピンでは、BA.2系統が優勢になりつつあります（CoVariants）。武漢/Hu-1/2019標準株と比較すると、オミクロン変種のBA.2系統は、モノクローナル抗体ベースの治療の主要な標的であるSARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質の受容体結合ドメインにおいて16個のアミノ酸置換がなされています（CoVariants）。BA.2変異株とBA.1変異株は、この16個の置換のうち12個を共有していますが、BA.2変異株は受容体結合ドメインに4個の置換（すなわち、S371F、T376A、D405N、R408S）があり、BA.1変異株と異なる置換を有しています。これらのことから、これらの異なるオミクロン亜種に対するモノクローナル抗体の効果に違いがある可能性が示唆されました。

方法：そこで、インドから来日した旅行者から分離されたオミクロンBA.2系統 hCoV-19/Japan/UT-NCD1288-2N/2022 (omicron/BA.2; NCD1288) に対して、FDAで承認されている治療用モノクローナル抗体の単独および併用による中和能を検討しました。

結果：NCD1288株は、全ゲノム配列解析により、Wuhan/Hu-1/2019標準株と比較して、Sタンパク質の受容体結合ドメインにオミクロン変異株に特徴的な16個の置換を有することが確認された生ウイルス焦点還元中和試験（FRNT）により、LY-CoV016（販売名：ethevimab、エセビマブ）およびLY-CoV555（販売名：bamlanivimab、バムラニビマブ）は単独および併用によりオミクロンBA.2系統（NCD1288）に対する中和活性が消失することが確認されています。これらの知見は、我々が以前に行ったオミクロンBA.1（hCoV-19/Japan/NC928-2N/2021; NC928、PMID: 35081300）およびオミクロンBA.1.1系統（hCoV-19/Japan/NC929-1N/2021; NC929、preprint）の結果と同様でした。BA.1の亜種であるBA.1.1系統にはS蛋白にR346K変異を有しています。しかし、過去にオミクロンBA.1（NC928）およびオミクロンBA.1.1系統（NC929）に対してREGN10987（販売名：imdevimab、イムデビマブ）（PMID: 35081300、preprint）は中和活性を失いましたが、オミクロンBA.2系統（NCD1288）に対して中和活性を示しました。

また、REGN10987とREGN10933（販売名：カシリビマブ）の併用療法もオミクロンBA.2系統を阻害しましたが、オミクロンBA.1およびオミクロンBA.1.1系統を阻害しませんでした。しかし、この併用療法のFRNT₅₀（感染数を50％減少させるのに必要なモノクローナル抗体の力価）の値は、オミクロンBA.2系統に対して43.0倍から143.6倍と高いものでした。祖先株であるSARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo（NC002）や他の懸念される変異型（α[B.1.1.7]、β[B.1.351]、γ[P.1]、δ[B.1.617.2] 変異株）より、43.0～143.6 倍高いことが確認されました。REGN10933、COV2-2196（販売名：tixagevimab、チキサゲビマブ）、COV2-2130（販売名：cilgavimab、シルガビマブ）は、オミクロンBA.2系統を中和することが確認されました。COV2-2196とCOV2-2130の併用は、FRNT₅₀値が14.48ng/mLと低いことが示されましたが、オミクロンBA.2系統のFRNT₅₀値は祖先株や他の懸念される変異株よりも1.4～8.1倍高く阻害されました。オミクロンBA.1およびオミクロンBA.1.1系統に対する中和活性が先祖株や他の懸念される変異株に対して低いことが示されているS309（ソトロビマブの前駆体：PMID: 35081300、preprint）は、オミクロンBA.2系統に対する中和活性がさらに低下していました。このモノクローナル抗体のFRNT₅₀値は、オミクロンBA.2系統に対して、祖先株や他の懸念される変種株よりも12.2〜49.7倍高い値でした。オミクロンBA.2系統（NCD1288）のレムデシビル、モルヌピラビルおよびニルマトレルビルに対する感受性は、先祖株や他の懸念変種株と同様でした（すなわち、これら3剤の50％阻害濃度値は、それぞれ2.5〜4.5、0.7〜1.6、1.5〜3.3の因子差：PMID: 35081300）。これらの抗ウイルス剤が本当にオミクロンBA.2感染症に有効かどうかについては、臨床研究が必要です。なお、一部の治療用モノクローナル抗体（REGN10987-REGN10933、COV2-2196-COV2-2130、S309）は、オミクロンBA.2系統に対する中和活性が初期の変異株よりも低いことが示されています。

引用文献

Efficacy of Antiviral Agents against the SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2
Emi Takashita et al. PMID: 35263535 PMCID: PMC8929374 DOI: 10.1056/NEJMc2201933
N Engl J Med. 2022 Mar 9;NEJMc2201933. doi: 10.1056/NEJMc2201933. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263535/

【SARS-CoV-2 オミクロン亜種BA.2に対してソトロビマブの効果は減少するかもしれない（基礎研究; プレプリント; bioRxiv 2022）】