セフェピムは他のβ-ラクタム系抗菌薬より死亡リスクが高いのか？

― 110試験・22,608人を対象としたベイズメタ解析（JAMA Netw Open. 2026）

臨床疑問

感染症患者に対してセフェピムを使用した場合、他のβ-ラクタム系抗菌薬と比較して、全死亡のリスクが高くなるのだろうか？

また、対象疾患、比較する抗菌薬、セフェピムの投与量、解析対象とする研究の種類によって、死亡リスクの推定は異なるのか？

セフェピムは、発熱性好中球減少症や、AmpC型β-ラクタマーゼ産生が問題となるグラム陰性菌感染症などで使用される抗菌薬である。一方、過去の研究ではセフェピムの安全性、とりわけ死亡リスクに関する懸念が指摘されてきた。本研究は、こうした議論に対して、利用可能なランダム化比較試験を統合し、ベイズ統計の枠組みで死亡リスクを再評価したものである。

2．研究の背景

セフェピムとは？

セフェピムは、第4世代セファロスポリン系に分類されるβ-ラクタム系抗菌薬である。グラム陰性菌を中心に幅広い抗菌スペクトルを持ち、緑膿菌に対しても抗菌活性を有する。また、一部のAmpC型β-ラクタマーゼ産生菌に対しても治療選択肢となる。

そのため、重症感染症や発熱性好中球減少症など、迅速かつ適切な抗菌薬治療が求められる状況で使用されている。

セフェピムの安全性をめぐる議論

セフェピムの安全性については、以前から死亡率に関する懸念が議論されてきた。抗菌薬の安全性を評価する際には、薬剤そのものの有害作用だけでなく、感染症に対する有効性や患者背景も考慮する必要がある。

例えば、死亡率に差が認められたとしても、その原因としては、抗菌薬の有害作用、感染症治療の有効性の違い、対象患者の重症度など、複数の可能性が考えられる。

したがって、死亡率の差だけから、特定の毒性機序を断定することはできない。

なぜベイズメタ解析を行ったのか？

従来のメタ解析では、統合効果量と95％信頼区間を用いて結果を評価することが一般的である。一方、ベイズ統計では、観測データと事前分布を組み合わせ、効果量について事後分布を推定する。

これにより、例えば「セフェピムの死亡オッズ比が1を超える確率は何％か」という形で、研究結果を表現できる。

本研究では、この特徴を利用して、セフェピムが他のβ-ラクタム系抗菌薬より高い死亡オッズを示す確率を評価した。

3．研究の概要

PICO

項目	内容
P（対象）	感染症治療を受ける小児および成人
I（介入）	セフェピム単剤、またはセフェピムと他剤の併用
C（比較）	他のβ-ラクタム系抗菌薬単剤、または同じ併用薬を用いたβ-ラクタム系抗菌薬との併用
O（主要評価項目）	全死亡（30日時点、または報告された最も近い時点）
研究デザイン	ランダム化比較試験のシステマティックレビュー・ベイズメタ解析

文献検索

文献検索には、Cochrane CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、WHO国際臨床試験登録プラットフォーム、ClinicalTrials.gov、LILACSが使用された。検索対象期間は、各データベースの収載開始時点から2026年5月25日までである。2名の独立したレビュー担当者がデータ抽出およびバイアスリスク評価を実施し、バイアスリスクの評価にはCochrane RoB 2が使用された。

また、エビデンスの確実性はGRADEの枠組みで評価された。

組み入れ基準と除外基準

セフェピムと他のβ-ラクタム系抗菌薬を比較したランダム化比較試験が対象となった。単剤療法同士の比較に加え、両群で同じ第2の薬剤を併用する試験も含まれた。

一方、予防目的でセフェピムを使用した試験や、セフェピムとβ-ラクタマーゼ阻害薬の配合剤を使用した試験は除外された。

統計解析

主要評価項目である全死亡について、対数オッズ尺度の階層ベイズランダム効果モデルを用いて統合した。主な評価指標は、統合オッズ比（OR）、95％信用区間、および死亡オッズ比が1を超える事後確率である。

また、比較抗菌薬、臨床適応、投与量などに関する解析も行われた。

試験結果から明らかになったことは？

解析対象

セフェピム群と比較群のいずれも、男性の割合は約56％であった。

主要解析：全110試験

全110試験を統合した結果は、以下のとおりであった。

評価項目	セフェピム群	比較群
総患者数	11,726人	10,882人
死亡数	778人	674人
粗死亡割合	6.6％	6.2％

死亡割合の単純な差は約0.4パーセントポイントであった。ただし、この差は統合モデルによって調整・推定された絶対リスク差ではなく、単純な集計値である。統合ORは1.10であり、セフェピム群では比較群より死亡オッズが高い方向の推定であった。また、事後確率94.4％は、採用されたベイズモデルのもとで、死亡オッズ比が1を超える確率が94.4％と推定されたことを意味する。一方、95％信用区間は0.98～1.24であり、1を含んでいた。

したがって、死亡オッズが高い方向の証拠は認められるものの、効果量の不確実性も考慮する必要がある。

査読付き学術誌に掲載された73試験に限定した解析

査読付き学術誌に掲載されたランダム化比較試験73件、15,411人に限定すると、死亡オッズ比はさらに高く推定された。

この解析では、95％信用区間の下限が1を超えていた。つまり、査読付き学術誌に掲載された試験に限定した場合、セフェピムの死亡オッズが高いという結果が、主要解析よりも明瞭であった。ただし、査読付き学術誌への掲載の有無によって研究を選択すると、研究結果の報告・出版状況に伴うバイアスが生じる可能性がある。

そのため、査読付き試験に限定した解析結果だけを優先して解釈することは適切ではない。

主要解析と限定解析の比較

解析対象	試験数	参加者数	統合OR	95％信用区間	OR＞1の事後確率
全試験	110	22,608	1.10	0.98～1.24	94.4％
査読付き学術誌掲載試験	73	15,411	1.17	1.02～1.34	98.6％

両解析とも、セフェピムの死亡オッズが高い方向の推定であった。ただし、全試験と査読付き試験では対象研究が異なるため、推定値の差がどのような要因によって生じたかについては、原著の詳細な検討が必要である。

比較抗菌薬・適応・投与量別解析

著者らは、比較するβ-ラクタム系抗菌薬、臨床適応、セフェピムの投与量などについても解析した。その結果、比較抗菌薬や臨床適応を問わず、死亡オッズが高い方向の事後分布が概ね認められた。また、12時間ごとに2g以上を投与する条件でも、同様の方向性が認められた。ただし、抄録には個々の比較抗菌薬、疾患、投与量別のORや95％信用区間は記載されていない。

そのため、特定の感染症や投与量において死亡リスクが統計学的に明確に高いと断定することはできない。

ベイズ統計による結果をどう解釈するか？

本研究で重要なのは、95％信用区間と事後確率の両方を報告している点である。

95％信用区間と95％信頼区間の違い

項目	95％信用区間（ベイズ統計）	95％信頼区間（頻度論的統計）
基本的な考え方	観測データと事前分布から、効果量の事後分布を推定する	同じ手順で標本抽出を繰り返した際の区間の被覆確率を考える
解釈	モデルと事前分布を前提として、効果量が区間内にある事後確率が95％	同じ方法を繰り返した場合、作成される区間の95％が真の効果量を含む
今回の研究	95％信用区間を使用	主要解析では使用していない

全110試験の解析では、OR 1.10、95％信用区間0.98～1.24であった。この結果と、ORが1を超える事後確率94.4％という結果は矛盾しない。事後分布の大部分がOR＞1に存在しているものの、OR≦1となる可能性も残っているためである。ただし、事後確率は事前分布や統計モデルの仮定に依存する。

したがって、94.4％という値を、セフェピムが死亡の原因である確率と解釈することはできない。

批判的吟味（研究の限界）

① 比較対象のβ-ラクタム系抗菌薬が多様である

本研究では、セフェピムとさまざまなβ-ラクタム系抗菌薬を比較している。しかし、抗菌スペクトル、耐性菌への活性、薬物動態などは抗菌薬によって異なる。また、感染症の原因菌や薬剤感受性によって、適切な抗菌薬の選択は異なる。そのため、統合解析で死亡オッズが高い方向の結果が認められたとしても、すべての比較抗菌薬がセフェピムより優れていると結論づけることはできない。

② 臨床適応が異なる研究を統合している

本研究には、小児と成人、異なる感染症、異なる重症度の患者が含まれている。これらの患者では、死亡リスクや抗菌薬の治療効果が異なる可能性がある。したがって、全体の統合ORを個別の疾患や患者集団にそのまま適用することには注意が必要である。

③ 死亡の原因は特定されていない

本研究の主要評価項目は全死亡である。全死亡は臨床的に重要な評価項目である一方、死亡の原因を区別しない。したがって、今回の結果から、セフェピムの神経毒性など特定の有害作用が死亡増加の原因であると断定することはできない。また、死亡オッズの差が、薬剤の毒性によるものか、感染症治療の有効性の違いによるものかも、抄録の結果だけでは判断できない。

④ ベイズ解析の結果は事前分布の設定に依存する

ベイズメタ解析では、事前分布の設定が事後分布に影響する可能性がある。特に、研究間の異質性に対する事前分布は、統合効果量の推定に影響し得る。したがって、事前分布の選択や感度分析の結果を確認することが重要である。

提示された抄録には、事前分布の具体的な設定や感度分析の詳細が記載されていないため、原著全文で確認する必要がある。

⑤ 査読付き試験に限定すると推定値が変化する

全110試験ではOR 1.10であったのに対し、査読付き学術誌に掲載された73試験ではOR 1.17であった。この差は、研究の出版状況や研究の特徴によって統合結果が変化する可能性を示している。ただし、査読付き学術誌への掲載は、研究のバイアスリスクが低いことを保証するものではない。また、未公表試験を除外することによって出版バイアスが生じる可能性もある。

したがって、査読付き試験に限定した解析の方が必ず正確であるとはいえない。

⑥ 絶対リスクの解釈には注意が必要

全110試験の単純集計では、セフェピム群の死亡割合は6.6％、比較群は6.2％であった。しかし、この0.4パーセントポイントという差は、試験間の違いを考慮した統合絶対リスク差ではない。また、統合OR 1.10から、死亡リスクが10％増加したと直接表現することも適切ではない。オッズ比とリスク比は異なる指標であり、患者のベースラインリスクによって両者の差は変化する。

したがって、本研究の結果から正確な害必要数（NNH）を算出するには、追加の情報が必要である。

⑦ エビデンスの確実性を確認する必要がある

本研究ではGRADEを用いてエビデンスの確実性を評価している。しかし、提示された抄録には、最終的なGRADE評価の結果が記載されていない。

そのため、今回の死亡リスクに関するエビデンスの確実性が高いのか、中程度なのか、低いのかについては、抄録だけから判断できない。

臨床への応用

本研究は、セフェピムの安全性について、従来の認識を再検討する必要性を示す重要な知見である。特に、全110試験を統合した結果で死亡オッズが高い事後確率が94.4％であり、査読付き試験に限定した解析では98.6％であったことは、無視できない結果と考えられる。一方、セフェピムは、緑膿菌感染症やAmpC型β-ラクタマーゼ産生菌が問題となる感染症などで、臨床的に重要な役割を担う抗菌薬である。

そのため、今回の結果をもって、セフェピムを一律に使用すべきではないと判断することは適切ではない。

薬剤師としては、以下の点を確認することが重要である。

確認事項	臨床的な意義
感染症の種類と重症度	セフェピムを選択する臨床的な必要性を評価する
原因菌と薬剤感受性	他のβ-ラクタム系抗菌薬との比較を検討する
腎機能	セフェピムの投与量・投与間隔を適切に調整する
神経学的症状	意識障害、ミオクローヌス、けいれんなどの有害事象に注意する
投与量・投与間隔	腎機能、感染症の重症度、薬剤感受性を踏まえて評価する
治療反応	感染症の改善状況と有害事象を継続的に確認する

特に、腎機能低下患者ではセフェピムの蓄積による神経毒性が問題となることがあるため、投与設計と症状のモニタリングが重要である。

ただし、本研究は神経毒性を主要評価項目とした研究ではなく、神経毒性が死亡リスクの差を説明したことを示したものではない。

結論

110件のランダム化比較試験、22,608人を対象としたベイズメタ解析では、セフェピムは他のβ-ラクタム系抗菌薬と比較して、全死亡のオッズが高い方向の結果を示した。全試験を統合したORは1.10（95％信用区間0.98～1.24）であり、死亡オッズ比が1を超える事後確率は94.4％であった。さらに、査読付き学術誌に掲載された73試験に限定した解析では、OR 1.17（95％信用区間1.02～1.34）、事後確率98.6％と推定された。

本研究は、セフェピムの使用と死亡リスクの増加との関連を支持する結果を示しており、抗菌薬選択において安全性を慎重に評価する必要性を示唆している。ただし、死亡の原因や具体的な毒性機序は明らかではなく、比較抗菌薬、感染症の種類、患者背景などによる違いも考慮する必要がある。

したがって、セフェピムの使用を一律に避けるのではなく、原因菌、薬剤感受性、患者の腎機能、感染症の重症度などを踏まえ、治療上の利益と不利益を個別に評価することが重要である。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められる。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性：セフェピムは、発熱性好中球減少症および、アンピシリン耐性遺伝子座C型β-ラクタマーゼ産生リスクが中程度のグラム陰性菌感染症の治療に推奨されている。文献では、セフェピムの安全性に関する懸念が指摘されているが、確固たる結論は得られていない。

目的：全死因死亡率について、セフェピムと他のβ-ラクタム系抗菌薬を比較したすべてのランダム化臨床試験（RCT）を対象に、システマティックレビューおよびベイズ法に基づくランダム効果メタ解析を実施すること。

データソース：Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase、Web of Science、世界保健機関（WHO）国際臨床試験登録プラットフォーム、ClinicalTrials.gov、およびLILACSを、創設時から2026年5月25日までに検索した。

研究の選定：小児および成人を対象とし、(1) セフェピム単剤療法と任意のβ-ラクタム系抗菌薬単剤療法、または (2) セフェピムと第2の薬剤の併用療法と、β-ラクタム系抗菌薬および同じ第2の薬剤の併用療法を比較した無作為化臨床試験。セフェピムの予防的使用、またはセフェピムとβ-ラクタマーゼ阻害剤の併用に関する研究は除外した。

データ抽出および統合：本研究は、システマティックレビューおよびメタアナリシスのための推奨報告項目（PRISMA）報告ガイドラインに従った。2名の独立した査読者がデータを抽出し、Cochraneバイアスリスク評価ツール（バージョン2.0）を用いてバイアスのリスクを評価した。

主要なアウトカムおよび測定項目：主要なアウトカムは全死因死亡率（30日間、または報告されている最も近い期間）であった。死亡のオッズは、対数オッズスケール上の階層ベイズ・ランダム効果モデルを用いて統合された。全体解析および関連するサブグループにおいて、セフェピム投与による死亡率上昇（オッズ比［OR］＞1）の事後確率が検討された。エビデンスの確実性は、Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations（GRADE）フレームワークを用いて評価された。

結果：22,608名の患者を対象とした110件の試験（セフェピム群：11,726名［男性約56％］； 対照群のβ-ラクタム系抗菌薬：10,882例［約56％が男性］）の110件の試験を統合した結果、セフェピム使用時において、他のβ-ラクタム系抗菌薬と比較して、死亡率の統合オッズ比が1を超える事後確率は94.4％であった（778例［6.6％］対674例［6.2％］； オッズ比（OR）1.10、95％信頼区間 0.98～1.24）。査読済みRCTのメタ解析（73件の試験、15,411名の患者）では、セフェピムは他のβ-ラクタム系抗菌薬と比較して、死亡率が高いという事後確率が98.6%であることが示された（オッズ比、1.17；95%信頼区間、1.02-1.34）。事後分布は、一般的に、すべての比較対象となるβ-ラクタム系抗菌薬、すべての臨床適応症、および12時間ごとに2 g以上の投与量において、死亡率が高いオッズを示す傾向にあった。

結論と意義：本システマティックレビューおよびベイズ・メタ解析により、セフェピムは他のβ-ラクタム系抗菌薬と比較して、全死因死亡率のオッズが高いことが明らかになった。これらの知見は、ガイドラインにおけるセフェピムの安全性に関するきめ細かな議論を裏付けるものである。

引用文献

Cefepime and Mortality: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis
Zahra N Sohani et al. PMID: 42720951 PMCID: PMC13563263 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2026.33017
JAMA Netw Open. 2026 Sep 1;9(9):e2633017. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.33017.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42720951/