SGLT2阻害薬は糖尿病性足病変リスクを下げるのか？

02_循環器系

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2026.01.15

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GLP-1受容体作動薬との比較から見えた実像（標的試験模倣研究; Ann Intern Med. 2026）

下肢切断リスクにおけるSGLT2阻害薬 vs. GLP-1受容体作動薬
試験結果から明らかになったことは？
試験結果のポイント整理
試験の限界
今後の検討課題
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✅まとめ✅ 標的試験模倣研究の結果、SGLT-2i の新規使用者は、GLP-1RA使用者よりも神経障害のリスクが低いことが主な要因で、足疾患のリスクがわずかに低かった。
根拠となった試験の抄録
引用文献

下肢切断リスクにおけるSGLT2阻害薬 vs. GLP-1受容体作動薬

SGLT2阻害薬は心不全・腎保護効果を背景に、2型糖尿病治療の中核を担う薬剤クラスとなっています。一方で、糖尿病性足病変（diabetic foot disease）との関連については、過去のプラセボ対照試験で結果が一貫せず、特に「下肢切断リスク」が議論されてきました。

今回ご紹介する研究は、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）を直接比較し、糖尿病性足病変の発症リスクを検討した大規模コホート研究（target trial emulation）です。

試験結果から明らかになったことは？

◆背景

糖尿病性足病変は、

末梢神経障害
末梢動脈疾患
足潰瘍
下肢切断

を含む包括的な概念であり、患者のQOL低下や死亡リスク増加と強く関連します。

SGLT2阻害薬は利尿・体重減少作用を有する一方、循環血漿量低下や末梢循環への影響が懸念され、足病変リスクに関しては薬剤クラスとしての安全性評価が十分ではありませんでした。
また、GLP-1 RAとの直接比較は、これまでほとんど行われていませんでした。

◆研究概要

項目	内容
研究デザイン	コホート研究データを用いた標的試験模倣研究（target trial emulation）
データソース	デンマーク全国医療レジストリ（2013–2023年）＋研究コホート
対象	2型糖尿病でSGLT2阻害薬またはGLP-1 RAを新規開始した患者
対象者数	SGLT2阻害薬：53,769人 GLP-1RA：30,380人
追跡期間	最長6年間
主要評価項目	糖尿病性足病変の新規発症（IWGDF定義）
解析方法	IPTW（逆確率重み付け）によるリスク比推定（45因子調整）

◆試験結果

① 糖尿病性足病変（全体）

群	発症率	リスク比 RR（95%CI）
SGLT2阻害薬	10.8%	RR 0.90 （0.84–0.97）
GLP-1RA	12.0%	参照

※ intention-to-treat解析
※ リスク差は3年以降に出現

② 各構成要素別アウトカム

アウトカム	RR（SGLT2i vs GLP-1RA）	結果の解釈
末梢神経障害	0.78（0.68–0.87）	有意に低下
末梢動脈疾患	有意差なし	同程度
足潰瘍	有意差なし	同程度
下肢切断	有意差なし	同程度
全死亡	有意差なし	同程度

試験結果のポイント整理

SGLT2阻害薬は、GLP-1受容体作動薬と比較して糖尿病性足病変リスクがわずかに低下
この差は主に末梢神経障害リスクの低下によって説明される
下肢切断・足潰瘍・末梢動脈疾患については差を認めなかった
両群とも治療中断が多く、3年時点で
- SGLT2阻害薬：40%中断
- GLP-1RA：32%中断

試験の限界

本研究は大規模かつ精緻な解析が行われていますが、以下の限界があります。

残余交絡（residual confounding）
- 45因子で調整されているものの、
  - 足のセルフケア
  - 靴・フットウェア
  - 医療アクセス
    など、レジストリでは把握困難な要因が影響している可能性。
曝露・アウトカムの誤分類
- 薬剤使用は処方記録ベースであり、実際の服薬遵守は不明。
- 足病変診断はコード定義に依存しており、軽症例の見逃しの可能性。
治療中断率の高さ
- 3年以降に差が出現しており、初期割付効果の解釈には注意が必要。
観察研究である点
- target trial emulationを用いているが、ランダム化比較試験（RCT）ではない。

今後の検討課題

前向きRCTによる足病変アウトカムの検証
神経障害改善メカニズム（体重減少、血糖変動、炎症抑制など）の解明
高リスク患者（既存神経障害・PAD合併例）での層別解析
足病変ケア介入との相互作用評価

◆まとめ

本研究は、

SGLT2阻害薬はGLP-1受容体作動薬と比較して、糖尿病性足病変リスクがわずかに低い

ことを示しました。その差は主として末梢神経障害の発症抑制によるものであり、下肢切断リスク増加を示す結果ではありません。

一方で、観察研究である以上、結果は仮説生成的に解釈すべきであり、臨床判断では患者背景・足病変リスク・他の心腎ベネフィットを総合的に考慮する必要があります。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

✅まとめ✅ 標的試験模倣研究の結果、SGLT-2i の新規使用者は、GLP-1RA使用者よりも神経障害のリスクが低いことが主な要因で、足疾患のリスクがわずかに低かった。

根拠となった試験の抄録

背景： ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT-2is）の糖尿病性足病に対する効果は、SGLT-2isとプラセボを比較した過去の試験において、様々な結果が出ています。SGLT-2isとグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）を比較した場合の糖尿病性足病のリスク比較は不明です。

目的： SGLT-2is および GLP-1RA の新規使用者における足疾患のリスクを比較する。

試験デザイン： ターゲット・トライアル・エミュレーションを使用したコホート研究。

試験設定： デンマークの人口ベースの研究。

試験参加者: 2013年から2023年までの国家医療登録データを使用して特定された、SGLT-2iまたはGLP-1RA治療を開始する2型糖尿病患者、および追加の行動および臨床評価を伴う研究コホート研究に登録された便宜的サンプル。

測定項目： 国際糖尿病足病ワーキンググループ（IWG）の定義による足疾患転帰（末梢神経障害、末梢動脈疾患、足部潰瘍、または下肢切断）の発症診断。45の人口統計学的、臨床的、およびその他の因子を調整し、治療加重リスク比（RR）の逆確率を推定した。

結果： レジストリコホートには、SGLT-2阻害薬の新規使用者53,769人とGLP-1RAの新規使用者30,380人が含まれた。6年間の追跡調査中、足疾患はSGLT-2阻害薬使用者の10.8%、GLP-1RA使用者の12.0%に発現し、治療意図解析における相対リスク（RR）は0.90（95%信頼区間（CI）0.84～0.97）であった。3年目以降、SGLT-2阻害薬使用者の40%、GLP-1RA使用者の32%が初期治療を中止するまで、両者の間に差は現れなかった。SGLT-2阻害薬使用者におけるリスクのわずかな減少は、神経障害のリスク低下（RR 0.78、CI 0.68～0.87）によるものであった。 SGLT-2isおよびGLP-1RAの使用者は、末梢動脈疾患、足の潰瘍、切断、全死亡率に関して同様のリスクがありました。

試験の制限： 残留交絡、曝露と結果の誤分類。

結論： SGLT-2i の新規使用者は、GLP-1RA使用者よりも神経障害のリスクが低いことが主な要因で、足疾患のリスクがわずかに低かった。

主な資金提供元： オーフス大学および人口医学センター

引用文献

Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on Diabetic Foot Disease : An Emulated Target Trial
Frederik P B Kristensen et al.
Ann Intern Med. 2026 Jan 6. doi: 10.7326/ANNALS-25-01262. Online ahead of print.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41490509/