LDLコレステロール値の最適なコントロールとは？
脳梗塞の既往がある患者では、再発を含む心血管イベントのリスクが高く、厳格な脂質管理が推奨されています。しかし、
- LDL-Cをどこまで下げればよいのか？
- 極端に低いLDL-C（例：<40mg/dL）は安全なのか？
といった疑問には、長期データが十分でない時期が続いていました。
今回紹介するのは、PCSK9阻害薬 evolocumab（レパーサ®）を用いたFOURIER試験および FOURIER-OLE（長期延長）データから、
“達成した LDL-C” と心血管イベント発生率の関係を検討した最新の解析です。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究の背景
FOURIER試験は、スタチン治療下でも心血管イベントを有する患者に PCSK9阻害薬を追加し、MACE（主要心血管イベント）を抑制できるかを検証した大規模RCTです。
この副次解析ではその中から、
- 脳梗塞の既往がある患者 5,291名
- 追跡期間：中央値 2.2年（試験）＋ 5年（OLE）
を対象とし、
「達成した LDL-C」と心血管イベント（MACE・全脳卒中・虚血性脳卒中）
の関連を評価しています。
◆研究概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 対象 | FOURIER / FOURIER-OLE に登録された脳梗塞既往患者 5,291名 |
| 脳梗塞既往の定義 | 4週間以上前の虚血性脳卒中 |
| LDL-Cのカテゴリー | <20 mg/dL, 20–<40 mg/dL, 40–<55 mg/dL, 55–<70 mg/dL, ≥70 mg/dL |
| 主要評価項目 | MACE（心血管死・心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症入院・血行再建） |
| 副次評価項目 | 全脳卒中、虚血性脳卒中、出血性脳卒中 |
◆結果：LDL-Cが低いほどイベントは“単調減少”
LDL-C 達成レベルごとの症例数
| LDL-Cカテゴリ | 症例数 (%) |
|---|---|
| <20 mg/dL | 666名（12.6%） |
| 20–<40 mg/dL | 1410名（26.6%） |
| 40–<55 mg/dL | 586名（11.1%） |
| 55–<70 mg/dL | 508名（9.6%） |
| ≥70 mg/dL | 2121名（40.1%） |
1. MACE（主要心血管イベント）
- LDL-Cが低いほど MACE が減少（連続変数として単調減少, Ptrend <0.001）
LDL-C ≥70 mg/dL と比較した発生率比（IRR）
| LDL-Cカテゴリ | IRR (95%CI) | 結果 |
|---|---|---|
| <40mg/dL | 0.69 (0.57–0.84) | 有意に低下 |
2. 全脳卒中・虚血性脳卒中も同様の傾向
| 評価項目 | IRR（<40mg/dL vs ≥70mg/dL） |
|---|---|
| 全脳卒中 | 0.73 (0.53–0.99) |
| 虚血性脳卒中 | 0.75 (0.54–1.05) |
※虚血性脳卒中は有意ではないが、減少傾向あり（傾向P=0.002）。
3. 出血性脳卒中は増加せず
- 事象件数は少なく、
- LDL-Cレベルと出血性脳卒中の間に関連なし（傾向のP=0.85）
→ 超低LDL-Cによる出血性脳卒中リスク増加は示されなかった。
考察：脳梗塞既往患者では「より低い LDL-C」が合理的
本解析は、LDL-C の達成レベルが低いほど心血管イベントが減るという、
スタチン・PCSK9阻害薬研究で繰り返し示されてきた “lower is better” の考えを、
脳梗塞の既往を持つ患者においても成立する
ことを示唆しています。
特に70 mg/dL以上と比べ、
40mg/dL未満の患者でMACEが31％減（IRR 0.69）
という明確な差が観察されています。
さらに重要なのは、
超低 LDL-C（<20mg/dL）でも有害性増加は確認されなかった という点です。
試験の限界（本研究から読み取れるもの）
本解析には、以下の重要な制約があります。
1. 観察的解析であり「因果関係」は証明できない
- LDL-C達成レベルはランダム化されていない
- より治療へのアドヒアランスが高い患者が低LDL-Cを達成した可能性（Healthy adherer bias）
2. FOURIERは PCSK9阻害薬＋高用量スタチンが前提
→ スタチン単独治療の患者にはそのまま外挿できない。
3. 脳出血イベントは少なく、リスク評価に十分な統計的検出力がない
→ “増加しない” という結論は慎重に扱う必要がある。
4. LDL-Cの測定タイミングは一定ではなく、生物学的変動の影響を受ける
→ 達成レベルの分類精度に限界がある。
5. サブグループ解析であり、プロトコルで事前規定された比較ではない
→ 研究目的が「脳梗塞患者における LDL-C 下限の検証」ではない点に注意。
まとめ
今回のFOURIER/FOURIER-OLE解析では、脳梗塞既往患者において、
- LDL-Cが低いほどMACE・脳卒中が “段階的に減少”
- 40mg/dL未満で明確なリスク低下
- 出血性脳卒中の増加は示されず
という結果が得られました。
これは、脳梗塞既往患者に対し、
より低い LDL-C を目指した治療強化（スタチン＋PCSK9阻害薬）の意義
を支持するエビデンスの1つです。
ただし、観察研究ゆえの限界も大きく、
“どこまで下げるべきか” の最終解答には今後の前向き研究が必要です。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験および延長試験の結果、虚血性脳卒中の既往歴のある患者において、LDL-C値が40mg/dL未満まで低下するほど、出血性脳卒中のリスクが明確に上昇することなく、再発性脳卒中を含むMACE（主要血管疾患）のリスクが低下することが示唆された。
根拠となった試験の抄録
背景： 虚血性脳卒中の既往歴を持つ患者は、再発性脳卒中およびその他の主要心血管イベント（MACE）のリスクが高い。このような患者において、低比重リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を極めて低いレベルに維持することのベネフィットは明らかではない。
方法: 安定した動脈硬化性心血管疾患の患者を対象にエボロクマブを研究するランダム化プラセボ対照試験であるFOURIERに登録された虚血性脳卒中の既往歴のある患者 (追跡期間中央値2.2年) とオープンラベル延長 (FOURIER-OLE) 期間 (追加の追跡期間中央値5年) を分析し、達成されたLDL-Cと主要評価項目 (心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症または冠動脈血行再建術による入院) および脳卒中関連評価項目の長期発生率との関係を調査しました。
結果： 本解析には、虚血性脳卒中（発症から4週間以上経過）の既往歴を持つ患者5,291名が含まれた。LDL-C値がそれぞれ20未満、20～40未満、40～55未満、55～70未満、70mg/dL以上であった患者は、それぞれ666名（12.6%）、1,410名（26.6%）、586名（11.1%）、508名（9.6%）、2,121名（40.1%）であった。主要評価項目である全脳卒中および虚血性脳卒中の発症率は、LDL-C値の低下に伴い、連続的な尺度で単調に減少した（P傾向はそれぞれ<0.001、0.002、0.002）。 LDL-C値が70 mg/dL以上の患者と比較して、40 mg/dL未満に達した患者では、主要評価項目である全脳卒中および虚血性脳卒中の転帰について、それぞれ発生率比（IRR）（95% CI）が0.69（0.57-0.84）、0.73（0.53-0.99）、0.75（0.54-1.05）であった。出血性脳卒中は頻度が低く、LDL-C値の達成度とは関連がなかった（傾向性P値=0.85）。
結論： 虚血性脳卒中の既往歴のある患者において、LDL-C値が40mg/dL未満まで低下するほど、出血性脳卒中のリスクが明確に上昇することなく、再発性脳卒中を含むMACE（主要血管疾患）のリスクが低下することが示唆された。これらの知見は、虚血性脳卒中の既往歴のある患者において、より強力なLDL-C低下療法が正当化される可能性があるという考え方を支持する。
引用文献
Efficacy and Safety of Very Low Achieved LDL-Cholesterol in Patients with Prior Ischemic Stroke
Victorien Monguillon et al.
Circulation. 2025 Nov 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077549. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41178569/
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