RNA干渉薬インクリシランの効果は？
◆導入
動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の進展において、LDLコレステロール（LDL-C）の上昇は因果的リスク因子として確立されています。近年の欧州心臓病学会（ESC）ガイドラインでは、リスクに応じた厳格なLDL-C目標値を設定し、スタチン＋併用療法による段階的管理を推奨しています。
しかし、最大耐容量のスタチンを用いても目標値に到達しない患者は少なくありません。こうした背景のもと、PCSK9阻害をRNAレベルで実現する新薬「インクリシラン（inclisiran）」が注目されています。
今回ご紹介するのは、同薬を従来治療と比較し、LDL-C達成率と安全性を評価した第4相ランダム化比較試験（VICTORION-Difference試験）の結果です。
試験結果から明らかになったことは？
◆背景
インクリシランは、肝臓のPCSK9 mRNAを標的とする小分子干渉RNA（siRNA）で、PCSK9合成を抑制することでLDL受容体の分解を防ぎ、LDL-Cを持続的に低下させます。皮下投与後、約6か月ごとの維持投与で安定した効果を発揮する点が特徴です。
これまでのORION試験群で有効性は示されてきましたが、日常診療に近い条件（既存治療最適化下）での実力を比較したデータは限られていました。そこで本試験では、インクリシラン＋個別最適化脂質低下療法（ioLLT）と、従来のioLLT単独を直接比較しています。
◆研究概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 試験名 | VICTORION-Difference試験 |
| デザイン | 第4相・二重盲検・プラセボ対照ランダム化比較試験 |
| 対象 | 高リスクまたは極高リスクの高コレステロール血症患者 |
| 介入群 | インクリシランナトリウム300mg皮下注（284 mg相当）＋個別最適化脂質低下療法（ioLLT） |
| 対照群 | プラセボ＋ioLLT（ロスバスタチン増量を含む） |
| 主要評価項目 | Day 90でのLDL-C目標達成率 |
| 副次評価項目 | 筋障害関連有害事象（MRAE）、LDL-C平均変化率、疼痛スコア変化、その他安全性 |
| 登録数 | 1,770例 （インクリシラン群 898例／対照群 872例） |
| 平均年齢 | 63.7歳 |
| 追跡期間 | 最大360日 |
◆試験結果（表）
◆主要評価項目：LDL-C目標達成率（Day 90）
| 群 | 達成率 | オッズ比 (OR) | p値 |
|---|---|---|---|
| インクリシラン群 | 84.9% | 12.09 | <0.001 |
| 対照（ioLLT）群 | 31.0% | 参照 | – |
➡ インクリシラン群の84.9%がLDL-C目標を達成。対照群の約3倍にあたる高い達成率を示しました。
◆副次評価項目
| 項目 | インクリシラン群 | ioLLT群 | 治療差 | p値 |
|---|---|---|---|---|
| LDL-C平均変化率（Day 360） | -59.5% | -24.3% | -35.1% | <0.001 |
| 筋関連有害事象（MRAE）発現率 | 11.9% | 19.2% | OR 0.57 | <0.001 |
| 疼痛スコア変化（BPI短縮版） | 有意に改善 | 参照 | LSMTD -0.11 | 0.03〜0.04 |
| 新たな安全性の懸念 | なし | – | – | – |
◆試験の解釈
本試験では、従来治療を最適化しても到達できないLDL-C目標を、インクリシランが高率に達成することが示されました。
さらに注目すべきは、筋障害関連有害事象（MRAE）の発現が有意に少なかった点です。スタチン系薬剤の副作用として知られる筋肉痛や倦怠感の軽減が、患者の服薬継続性向上に寄与する可能性があります。
一方、効果の持続は長期的である一方、投与コストや実施体制（皮下注射・半年毎投与）など、実臨床導入時の課題もあります。
◆試験の限界
- 心血管イベント抑制（ハードエンドポイント）は本試験では評価されていない。
- ioLLTの内容にばらつきがあり、スタチン最大用量に達していない症例を含む可能性。
- 長期安全性（>1年）のデータは未確立。
◆今後の展望
インクリシランは、PCSK9阻害薬（エボロクマブ、アリロクマブ）とは異なり、RNA干渉という新機構を持ち、少ない投与回数で持続的なLDL-C低下を実現できる点が魅力です。
今後は、
- ASCVD一次・二次予防におけるイベント抑制効果
- 長期安全性（特に肝機能・免疫反応）
- 医療経済評価（コストエフェクティブネス）
が重要な検討課題となるでしょう。
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◆まとめ
VICTORION-Difference試験の結果、インクリシランは従来の脂質低下療法（ioLLT）に比べて：
- ✅ LDL-C目標達成率が顕著に高く（84.9% vs. 31.0%）
- ✅ LDL-C平均低下率も有意に大きく（-59.5% vs. -24.3%）
- ✅ 筋関連有害事象が少ない（11.9% vs. 19.2%）
という結果を示しました。
このことから、インクリシランは「高リスク脂質異常症における新たな治療選択肢」として、スタチン不耐例や目標未達例において特に有用である可能性があります。
今後、長期アウトカム研究の結果が臨床実装の鍵を握るでしょう。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、インクリシランをベースとした治療戦略は、LDL-C目標達成において個別に最適化された脂質低下療法より優れており、高コレステロール血症患者における筋関連有害事象が少なく、LDLコレステロールを早期かつ持続的に低下させた。
根拠となった試験の抄録
背景と目的： 低比重リポタンパク質コレステロール（LDL-C）は、動脈硬化性心血管疾患（CV）の発症および進行の危険因子である。欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインでは、CVリスクに基づくLDL-C治療目標を達成するために、併用療法が推奨されている。肝プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）メッセンジャーRNAを標的とする低分子干渉リボ核酸（siRNA）であるインクリシランは、持続的かつ効果的なLDL-C低下をもたらす。
方法： VICTORION-Differenceは、高コレステロール血症の成人患者を対象とした第4相二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験であり、心血管疾患リスクが高または極めて高い患者を対象としました。参加者は、インクリシランナトリウム（300 mg皮下注射、インクリシラン284 mg相当）またはプラセボを投与する群に1:1の割合で無作為に割り付けられ、個々のLDL-C目標値または最大耐用量のスタチン（オープンラベルのロスバスタチン）に達するまでロスバスタチンの増量（オープンラベル）を含む、個別に最適化された脂質低下療法（ioLLT）を併用しました。
主要評価項目は、90日目におけるLDL-C目標値達成度の評価でした。主要な副次評価項目は、筋関連有害事象（MRAE）および平均LDL-C値の低下でした。
結果： 合計1,770名（平均年齢 63.7歳）が、インクリシラン（n=898）またはioLLT（n=872）の投与群に無作為に割り付けられた。90日目に、インクリシラン投与群はioLLT投与群と比較して、LDL-C目標値を達成した参加者の割合が有意に高かった（84.9% vs. 31.0%、オッズ比[OR] 12.09、p<0.001）。ベースラインから360日目までのLDL-Cの平均減少率は、インクリシラン投与群で-59.5%、ioLLT投与群で-24.3%であった（最小二乗平均治療差[LSMTD] -35.14%、p<0.001）。MRAEの報告数は、インクリシラン投与群の方がioLLT投与群よりも少なかった（11.9% vs. 19.2%、オッズ比[OR] 0.57、p<0.001）。 Short Form-Brief Pain Inventory（SFI）の疼痛重症度および介入スコアの平均減少率は、ioLLTと比較してインクリシラン群で良好であった（それぞれLSMTD=-0.11、p=0.039；LSMTD=-0.11、p=0.029）。新たな安全性上の懸念は認められなかった。
結論： インクリシランをベースとした治療戦略は、LDL-C目標達成においてioLLTより優れており、高コレステロール血症患者におけるMRAEが少なく、LDL-Cを早期かつ持続的に低下させました。
キーワード： コレステロール、筋肉関連の有害事象、生活の質、スタチン
キーワード： アテローム性動脈硬化性心血管疾患、インクリシラン、低密度リポタンパク質
引用文献
Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-Difference trial
Ulf Landmesser et al. PMID: 40884558 DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf685
Eur Heart J. 2025 Aug 30:ehaf685. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf685. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40884558/
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