非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）リスクはどのくらいか？
近年、糖尿病治療薬の進化により、血糖コントロールのみならず心血管・腎保護効果を持つ薬剤が広く使用されるようになりました。その代表が、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）とSGLT2阻害薬（SGLT2i）です。
一方で、GLP-1RA（特にセマグルチド）使用後に非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION: non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy）が報告され、懸念が高まっています。これまでの報告は小規模または観察的研究に限られ、結論は一貫していませんでした。
そこで今回は、米国の保険データを用いNAIONリスクについてGLP-1RAとSGLT2iを直接比較した、大規模リアルワールド研究の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
◆背景
NAIONは、視神経への血流障害によって視力が急激に低下する疾患で、糖尿病や高血圧、睡眠時無呼吸などの血管リスクと関連しています。
GLP-1RAの使用後にNAIONが発生する機序は明らかではありませんが、報告例ではセマグルチドとの関連が複数示唆されており、血圧変動や虚血再灌流などが仮説として挙げられています。
ただし、糖尿病自体もNAIONのリスク因子であるため、因果関係を評価するには適切な比較群と交絡調整が必要です。
◆研究概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 新規使用者アクティブコンパレーター・コホート研究（target trial emulation） |
| データソース | 米国の保険請求データベース3件（2016年1月〜2024年8月） |
| 対象 | 2型糖尿病患者で、GLP-1RAまたはSGLT2iを新規開始した成人（視神経疾患の既往なし） |
| 介入群 | GLP-1RA（主にセマグルチド、リラグルチドなど） |
| 比較群 | SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン、エンパグリフロジンなど） |
| 主要アウトカム | NAION発症（眼科・検眼士受診を伴う虚血性視神経症診断） |
| 解析方法 | 傾向スコア1:1マッチング後のCox比例ハザードモデル、3データベースの統合解析 |
| 追跡期間 | 中央値 6.7か月 |
◆試験結果（表）
| 項目 | GLP-1RA群 | SGLT2i群 | ハザード比 （HR, 95%CI） | 絶対差 （RD, 95%CI） |
|---|---|---|---|---|
| 解析対象数（マッチ後） | 482,912人 | 482,912人 | – | – |
| NAION発症率（治療期間中） | 高値 | 低値 | 1.85 (1.51–2.27) | +0.29 (0.19–0.39) /1000人年 |
| メタ解析（セマグルチド限定） | — | — | 2.78 (1.39–5.56) | — |
➡ GLP-1RA群ではSGLT2i群に比べ、NAION発症リスクが約1.85倍高いことが示されました。
リスクは小さいものの、統計的に有意でした。
◆結果の解釈
この研究は「相対リスク」と「絶対リスク」を明確に区別しています。
- 相対リスク上昇（HR 1.85）：SGLT2阻害薬と比較してGLP-1 RAでNAION発症率が高い
- 絶対リスク増加（RD 0.29/1000人年）：年間で1000人あたり0.3件程度の増加
つまり、発症は非常にまれな事象である一方、統計的に有意なリスク上昇が確認されたという位置づけです。
さらに、サブグループ解析・感度分析でもこの傾向は一貫していました。
◆試験の限界
- 観察研究であるため、残余交絡（例：眼科疾患の既往、生活習慣、糖尿病重症度など）を完全には除去できない。
- NAIONの診断は保険請求コードに基づいており、臨床的確定診断（眼底所見など）が含まれていない。
- 平均追跡期間が約7か月と短く、長期リスクは不明。
- 比較群のSGLT2iにも血管作動性作用があるため、真のベースライン比較とは限らない。
◆今後の検討課題
- 眼科専門医診断を伴う臨床登録ベース研究の実施
- 薬剤別・用量別解析によるリスク差の評価
- NAIONの発症機序（血流調節・酸化ストレス・代謝変化）の解明
- GLP-1RA治療の長期的安全性評価と個別化投与戦略の確立
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◆まとめ
本研究は、約96万人を対象とした大規模リアルワールドデータ解析により、
GLP-1受容体作動薬の開始がSGLT2阻害薬に比べて非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発症リスクを有意に高める可能性を報告しました（HR 1.85）。
リスク上昇は統計的には明確ですが、発症頻度自体は極めて低いため、治療の利益とリスクを総合的に評価する必要があります。
現時点で投与中止を要する根拠はなく、視覚異常が現れた場合には早期に眼科受診を促すことが現実的な対応といえます。
患者背景により、NAION発症リスクに差があるのか、地域や人種に違いがあるのかなど、再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ データベースを用いた大規模観察研究の結果、GLP-1RAの開始はSGLT2isの開始と比較して推定NAIONのリスクの85%増加と関連していたが、発生率とリスクの絶対増加は小さかったです。
根拠となった試験の抄録
目的： セマグルチドおよび他のグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）の非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）に対する安全性に関するエビデンスは決定的ではなく、これまでに発表された複数の研究は方法論的な課題を提示している。本研究では、ターゲット試験エミュレーションの枠組みにおいて、新規使用者実薬対照コホート研究デザインを用いて、GLP-1RAとナトリウム・グルコース共輸送体-2阻害薬（SGLT2阻害薬）の併用投与を開始した2型糖尿病（T2D）患者における推定NAIONリスクを比較することを目的とした。
材料と方法： 3つのデータベース（2016年1月～2024年8月）の保険請求データを用いて、2型糖尿病でGLP-1RAおよびSGLT2阻害薬の服用を開始した成人患者のうち、虚血性視神経症（ION）やその他の視神経疾患の既往歴のない患者482,912組を傾向スコアマッチング（1:1）したペアとして特定した。NAIONは、視神経症の他の原因を伴わずにIONと診断され、同日に眼科医または検眼医の診察を受けた場合と定義した。プールハザード比（HR）と割合差（RD）を推定した。
結果： 治療開始から平均6.7ヶ月間の追跡期間において、GLP-1RA開始群ではSGLT2阻害薬開始群と比較してNAIONの発症リスクが高かった（HR 1.85、95% CI (1.51-2.27)、RD 0.29 (0.19-0.39)/1000人年）。結果はサブグループおよび感度分析を通じて一貫していた。本研究のセマグルチド解析と既発表結果のメタアナリシスでも、リスクの上昇が示され、HRは2.78 (1.39-5.56)であった。
結論： この大規模観察研究では、GLP-1RAの開始はSGLT2isの開始と比較して推定NAIONのリスクの85%増加と関連していましたが、発生率とリスクの絶対増加は小さかったです。
キーワード： GLP-1アナログ、薬物疫学、リアルワールドエビデンス、2型糖尿病
引用文献
GLP-1RA and the risk of non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy in patients with type 2 diabetes: A population-based study
Helen Tesfaye et al. PMID: 41104517 DOI: 10.1111/dom.70200
Diabetes Obes Metab. 2025 Oct 17. doi: 10.1111/dom.70200. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41104517/
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