オレキシン欠損に対する根本的アプローチとは？
ナルコレプシー1型は、脳内のオレキシン（ヒポクレチン）ニューロンの喪失により生じる中枢性過眠症です。
従来の治療は、症状を抑える対症療法（モダフィニル、メチルフェニデートなど）が中心でしたが、病態の根本であるオレキシン欠損に直接アプローチする治療は存在しませんでした。
今回ご紹介するのは、オレキシン2型受容体選択的アゴニスト「Oveporexton（TAK-861）」の第2相試験の結果です。
この薬剤は経口投与可能なオレキシン受容体作動薬であり、ナルコレプシーの根治的治療に迫る可能性を秘めています。
試験結果から明らかになったことは？
試験デザインと概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 試験名 | TAK-861-2001試験（NCT05687903） |
| 試験デザイン | 第2相、ランダム化、プラセボ対照、8週間 |
| 対象者 | ナルコレプシー1型患者 |
| 介入群 | オベプロキストンを1日1回または2回（0.5〜7 mg）経口投与（4用量群） |
| プラセボ群 | 同条件で22名 |
| 主要評価項目 | MWT（覚醒維持テスト）での平均睡眠潜時の変化（0～40分；正常は≥20分） |
| 副次評価項目 | ESSスコア（眠気評価）、カタプレキシー発作頻度、有害事象 |
主な結果（8週間時点）
MWT（平均睡眠潜時）の変化（分）
| 群 | ベースラインから8週目までの平均変化量（分） | P値（vs. プラセボ） |
|---|---|---|
| プラセボ | -1.2 | – |
| オベポレキストン0.5 mg BID | +12.5 | ≤0.001 |
| オベポレキストン2mg BID | +23.5 | ≤0.001 |
| オベポレキストン2→5mg QD | +25.4 | ≤0.001 |
| オベポレキストン7mg QD | +15.0 | ≤0.001 |
ESSスコア（眠気）の変化
| 群 | 8週目におけるESS合計スコアの平均変化 | P値（vs. プラセボ） |
|---|---|---|
| プラセボ | -2.5 | – |
| オベポレキストン0.5 mg BID | -8.9 | ≤0.004 |
| オベポレキストン2mg BID | -13.8 | ≤0.004 |
| オベポレキストン2→5mg QD | -12.8 | ≤0.004 |
| オベポレキストン7mg QD | -11.3 | ≤0.004 |
カタプレキシー週発生率（発作頻度）
| 群 | 8週目におけるカタプレキシー発現率（/週） | P値（vs. プラセボ） |
|---|---|---|
| プラセボ | 8.76 | – |
| オベポレキストン0.5 mg BID | 4.24 | 有意差なし |
| オベポレキストン2mg BID | 3.14 | ≤0.05 |
| オベポレキストン2→5mg QD | 2.48 | ≤0.05 |
| オベポレキストン7mg QD | 5.89 | 有意差なし |
有害事象（全体で多かったもの）
- 不眠（48%）：多くは1週間以内に自然軽快
- 尿意切迫感（33%）、頻尿（32%）
- 肝障害は認められず
コメント｜「根本治療」に一歩近づいた可能性
✅ 意義と臨床的インパクト
- オレキシン補充の直接アプローチが初めて有効性を示した試験
→ MWT・ESS・カタプレキシー頻度すべてで有意な改善 - 8週間という短期間で顕著な効果
→ 反応性が高く、実臨床での即効性も期待できる - 経口製剤であり、既存治療に比してアドヒアランス向上が期待
⚠️ 限界と今後の課題
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| ❗ 対象者数は少数（計112例） | 統計的有意性はあるが、外的妥当性に限界あり |
| ❗ 試験期間が短い（8週） | 長期有効性・安全性（特に尿路症状）の評価が必要 |
| ❗ 比較対象はプラセボのみ | 既存治療（モダフィニル・ソディウムオキシベートなど）との非劣性/優越性比較が未実施 |
今後の第3相試験での検証を通じて、ナルコレプシー治療の第一選択が変わる可能性もある、重要なフェーズ2試験といえるでしょう。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、ナルコレプシー1型患者を対象としたこの第2相試験では、オベポレキストンが8週間にわたって覚醒、眠気、および脱力発作の指標を有意に改善しました。
根拠となった試験の抄録（日本語訳）
背景: ナルコレプシー1型は、オレキシンニューロンの減少により脳内のオレキシンレベルが低下することで引き起こされる過眠症です。
方法： 本第2相ランダム化プラセボ対照試験では、ナルコレプシー1型患者を対象に、経口オレキシン受容体2選択的作動薬であるオベポレキストン（TAK-861）またはプラセボを1日1回または2回投与した。主要評価項目は、覚醒維持検査（MWT）による平均入眠潜時（入眠に要する時間）のベースラインから8週目までの平均変化量（範囲：0～40分、正常範囲：20分以上）とした。副次的評価項目は、エプワース眠気尺度（ESS）合計スコアのベースラインから8週目までの変化量（範囲：0～24、正常範囲：10以下）、8週目における週ごとの脱力発作発生率、および有害事象の発現率とした。
結果： 合計90名の参加者がオベポレキストンを投与された（0.5mgを1日2回、23名；2mgを1日2回、21名；2mg投与後5 mgを1日1回、23名；7mgを1日1回、23名）。また、22名がプラセボを投与された。MWTにおける平均入眠潜時のベースラインから8週目までの平均変化は、それぞれ12.5、23.5、25.4、15.0、-1.2分であった（プラセボとのすべての比較において調整後P≤0.001）。8週目におけるESS合計スコアの平均変化は、それぞれ-8.9、-13.8、-12.8、-11.3、-2.5であった（プラセボとのすべての比較において調整後P≤0.004）。 8週目におけるカタプレキシーの週当たり発現率は、それぞれ4.24、3.14、2.48、5.89、8.76でした（プラセボと比較した、2mgを1日2回投与および2mg投与後に5mgを1日1回投与した場合の調整後P<0.05）。オベポレキストンに関連する最も一般的な有害事象は、不眠症（参加者の48%に発現、ほとんどの症例は1週間以内に回復）、尿意切迫感（33%）、頻尿（32%）であり、肝毒性は認められませんでした。
結論: ナルコレプシー1型患者を対象としたこの第2相試験では、オベポレキストンが8週間にわたって覚醒、眠気、および脱力発作の指標を有意に改善しました。
資金提供：武田薬品アメリカ開発センター
試験登録番号：TAK-861-2001 ClinicalTrials.gov 番号 NCT05687903
引用文献
Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2-Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1
Yves Dauvilliers et al. PMID: 40367374 DOI: 10.1056/NEJMoa2405847
N Engl J Med. 2025 May 15;392(19):1905-1916. doi: 10.1056/NEJMoa2405847.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40367374/
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