グレープフルーツジュースの大量摂取は腸CYP3A4だけでなく肝CYP3A4も阻害する？
グレープフルーツジュース（GFJ）はCYP3A4を阻害する代表的な嗜好品の一つです。単回摂取した場合の影響度は下表のとおりです。
| （GFJ単回摂取による影響） | 影響度 | 解説 |
|---|---|---|
| 腸CYP3A4 | ◎ 強い阻害（非可逆的） | GFJに含まれるフラノクマリン類（6′,7′-ジヒドロキシベルガモチン等）が小腸上皮のCYP3A4を非可逆的に阻害。阻害作用は24〜72時間以上持続。 |
| 肝CYP3A4 | △ ほぼ影響なし | フラノクマリンは肝臓まで到達しにくく、肝CYP3A4活性にはほとんど変化を与えない。 |
一般的な量のグレープフルーツジュース（GFJ）の摂取は、いくつかのCYP3A4基質の経口バイオアベイラビリティを増加させますが、その排泄には影響を与えないことから、肝CYP3A4ではなく腸CYP3A4を選択的に阻害すると考えられています。
しかし、GFJを大量に摂取した場合に認められるCYP3A4基質のAUC増加は、肝CYP3A4の強力な阻害剤で認められたものと同様であることが報告されています。つまり、腸だけでなく、肝CYP3A4にも影響を及ぼす可能性があります。
そこで今回は、エリスロマイシン呼気試験（EBT）および経口ミダゾラム薬物動態を用い、GFJの大量摂取と一般的な摂取がin vivoで肝および腸チトクロームP450 3A4の活性に及ぼす影響を比較した試験結果をご紹介します。
本試験は2相のランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験であり、各相は別々の被験者パネルで実施されました。第I相では、8人の男性ボランティアが、コップ1杯（240mL）の水（プラセボ）または2倍濃縮（ダブルストレングス, DS）のGFJ tidを2日間摂取し、3日目にプローブ薬を投与する90分前、60分前、30分前に摂取する順番にランダムに割り付けられました。第II相試験では、16名の男性ボランティアが、（1）通常濃度（シングルストレングス, SS）GFJ、（2）DS GFJ、および（3）水（プラセボ）をコップ1杯ずつ投与する順番にランダムに割り付けられました。すべての治療は絶食状態で行われました。治療と治療の間には少なくとも7日間の洗浄（Wash-Out）期間が設けられました。第I相または第II相の各治療の30分後または1時間後にそれぞれ投与されたプローブ薬は、経口ミダゾラム（2mg）と静脈内[14G N-methyl] エリスロマイシン（0.03mg）との併用投与でした。EBTはエリスロマイシン投与20分後に行われました。ミダゾラムの薬物動態解析のため、プローブ薬投与後24時間に採血が行われました。
試験結果から明らかになったことは？
第I相試験において、DS GFJを3日間コップ1杯経口摂取したところ、被験者8名全員においてミダゾラムのCmaxが3倍、AUCが6倍、t1/2が2倍に増加し、呼気14CO2量が減少し、EBTの平均減少率は18％でした。
第II相試験において、DS GFJ1杯の摂取は、ミダゾラムのt1/2およびEBTに有意な影響を及ぼすことなく、ミダゾラムのAUCおよびCmaxを約2倍有意に増加させました。
ミダゾラムの薬物動態およびEBTに対するSS GFJ1杯の影響は、DS GFJ1杯の影響と有意差はありませんでした。
| （GFJによる影響度） | AUC | Cmax | t1/2 | EBT（腸CYP3A4活性指標） | 解釈・補足 |
|---|---|---|---|---|---|
| DS GFJ 1杯 × 3日間 | 有意に増加 | 有意に増加 | 有意に延長 | 減少 | 腸および肝CYP3A4の阻害を反映 |
| SS GFJ 1杯（単回） | 増加 | 増加 | 変化なし | 変化なし | 腸CYP3A4の一過性阻害のみ |
| DS GFJ 1杯（単回） | 増加 | 増加 | 変化なし | 変化なし | 腸CYP3A4の一過性阻害のみ |
| DS GFJ 9杯 | より大きく増加 | より大きく増加 | 記載なし | 記載なし | 1杯摂取よりも有意に大きい変化 |
ここまでの結果から、DS GFJをコップ1杯、3日間経口摂取した場合、ミダゾラムのAUC、Cmaxおよびt1/2は有意に増加し、EBT値は減少しましたが、これは肝および腸CYP3A4の阻害を反映していると結論付けられました。
対照的に、SSまたはDS GFJを1杯摂取すると、ミダゾラムのAUCおよびCmaxは増加しましたが、ミダゾラムのt1/2およびEBT値にはほとんど影響がありませんでした。
9杯のDS GFJによって誘発されたミダゾラムのAUCおよびCmaxの変化は、1杯のSSまたはDS GFJによってもたらされた変化よりも有意に大きいことが示されました。
コメント
グレープフルーツジュースによるCYP3A4阻害作用については、一貫した結果が得られていません。当初は薬物の吸収（バイオアベイラビリティ）にのみ影響するものと考えられていましたが、代謝・排泄にも影響することが報告されています。これらの報告から、グレープフルーツジュースの濃度や摂取期間が影響しているものと考えられますが、充分に検証されていません。
さて、in vivo試験の結果、グレープフルーツジュースが曝露依存的に腸および肝のCYP3A4を阻害すること、およびCYP3A4基質である薬剤を服用している患者がグレープフルーツジュースを大量に摂取すると、薬剤関連の有害事象を発現するリスクが高まることが示されました。
薬剤によって、腸CYPと肝CYPの影響度に差があります。このため、個々の薬剤や患者背景を踏まえた薬剤投与が求められます。
ただし、本研究では健常男性のみが対象となっていることから、疾患を有する患者や女性における影響度についてはデータが不足しています。
続報に期待。
✅まとめ✅ in vivo試験の結果、グレープフルーツジュースが曝露依存的に腸および肝のCYP3A4を阻害すること、およびCYP3A4基質である薬剤を服用している患者がグレープフルーツジュースを大量に摂取すると、薬剤関連の有害事象を発現するリスクが高まることが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：一般的な量のグレープフルーツジュース（GFJ）の摂取は、いくつかのCYP3A4基質の経口バイオアベイラビリティを増加させるが、その排泄には影響を与えないことから、肝CYP3A4ではなく腸CYP3A4を選択的に阻害することが示唆される。しかしながら、最近GFJを大量に摂取した場合に認められたCYP3A4基質のAUCの増加は、肝CYP3A4の強力な阻害剤で認められたものと同様であった。本研究では、エリスロマイシン呼気試験（EBT）および経口ミダゾラム薬物動態を用い、GFJの大量摂取と一般的な摂取がin vivoで肝および腸チトクロームP450 3A4の活性に及ぼす影響を比較した。
方法：本試験は2相のランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験であり、各相は別々の被験者パネルで実施された。第I相では、8人の男性ボランティアが、コップ1杯（240mL）の水（プラセボ）または2倍濃縮（DS）のGFJ tidを2日間摂取し、3日目にプローブ薬を投与する90分前、60分前、30分前に摂取する順番にランダムに割り付けられた。第II相試験では、16名の男性ボランティアを、（1）シングルストレングス（SS）GFJ、（2）DS GFJ、および（3）水（プラセボ）をコップ1杯ずつ投与する順番にランダムに割り付けた。すべての治療は絶食状態で行われた。治療と治療の間には少なくとも7日間の洗浄（Wash-Out）期間があった。第I相または第II相の各治療の30分後または1時間後にそれぞれ投与されたプローブ薬は、経口ミダゾラム（2mg）と静脈内[14G N-methyl] エリスロマイシン（0.03mg）との併用投与であった。EBTはエリスロマイシン投与20分後に行われた。ミダゾラムの薬物動態解析のため、プローブ薬投与後24時間に採血が行われた。
結果：第I相試験において、DS GFJを3日間コップ1杯経口摂取したところ、被験者8名全員においてミダゾラムのCmaxが3倍、AUCが6倍、t1/2が2倍に増加し、呼気14CO2量が減少し、EBTの平均減少率は18％であった。第II相試験において、DS GFJ1杯の摂取は、ミダゾラムのt1/2およびEBTに有意な影響を及ぼすことなく、ミダゾラムのAUCおよびCmaxを約2倍有意に増加させた。ミダゾラムの薬物動態およびEBTに対するSS GFJ1杯の影響は、DS GFJ1杯の影響と有意差はなかった。その結果、DS GFJをコップ1杯、3日間経口摂取した場合、ミダゾラムのAUC、Cmaxおよびt1/2は有意に増加し、EBT値は減少したが、これは肝および腸CYP3A4の阻害を反映していると結論された。対照的に、SSまたはDS GFJを1杯摂取すると、ミダゾラムのAUCおよびCmaxは増加したが、ミダゾラムのt1/2およびEBT値にはほとんど影響がなかった。9杯のDS GFJによって誘発されたミダゾラムのAUCおよびCmaxの変化は、1杯のSSまたはDS GFJによってもたらされた変化よりも有意に大きかった。
結論：これらのデータは、GFJが曝露依存的に腸および肝のCYP3A4を阻害すること、およびCYP3A4基質である薬剤を服用している患者がグレープフルーツジュースを大量に摂取すると、薬剤関連の有害事象を発現するリスクがあることを示唆している。
引用文献
Exposure-dependent inhibition of intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice
Maria L Veronese et al. PMID: 12953340 DOI: 10.1177/0091270003256059
J Clin Pharmacol. 2003 Aug;43(8):831-9. doi: 10.1177/0091270003256059.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12953340/
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