虚血性心血管イベントに対するSGLT1/2デュアル阻害薬の効果は？
ナトリウム-グルコース共輸送体（SGLT）-2阻害薬は、心不全関連転帰の改善において一貫した有用性を示しましたが、心筋梗塞や脳卒中などの虚血性心血管イベントに対しては一貫した改善効果が示されていません。
そこで今回は、SGLT1/2デュアル阻害薬であるsotagliflozin（ソタグリフロジン）が虚血アウトカムを改善するかどうかを検討した二重盲検比較試験（SCORED試験）の事後解析結果をご紹介します。
SCORED試験は、2型糖尿病、慢性腎臓病（推算糸球体濾過量［eGFR］25～60mL/min/1.73m2）、心血管危険因子を有する患者（18歳以上）を登録した二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験です。44ヵ国750施設において、試験参加者、治験責任医師、および転帰を評価するスタッフを含む試験スタッフがグループ割付けについてマスクされた状態で、対話型応答技術システム（4ブロックサイズ；心不全関連基準および地域により層別化）を用いて、患者をソタグリフロジンまたはプラセボの経口投与群にランダムに割り付けました（1：1）。ソタグリフロジンは1日1回200mgで処方され、忍容性があれば最初の6ヵ月間に1日1回400mgまで増量されました。マッチングプラセボは介入レジメンと同じ治療頻度で処方されました。
事前に規定された副次的アウトカムは、主要有害心血管イベント（MACE）総計であり、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合と定義され、初回イベントとその後のイベントとして評価されました。その他のアウトカムとして、心筋梗塞と脳卒中（致死的イベントと非致死的イベント）の合計が個別のポストホックエンドポイントとして評価されました。
アウトカムは、全集団において競合リスク比例ハザードモデルを用いたintention to treatにより評価され、総MACEについてはベースラインの人口統計学的特徴および臨床的特徴（性、年齢、地域、心不全関連基準、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比、心血管疾患歴）により層別化された事前に規定されたサブグループにおいて評価されました。SCORED試験はClinicalTrials.govのNCT03315143に登録されましたが、資金難のため早期に終了しました。
試験結果から明らかになったことは？
2017年12月8日～2020年1月20日に10,584例が登録され、ソタグリフロジン（n=5,292 [50.0%]）またはプラセボ（n=5,292 [50.0%]）にランダムに割り付けられました（年齢中央値 69歳[IQR 63～74]、女性患者 4,754例[44.9%]、男性患者 5,830例[55.1%]）。5,144例（48.6％）に心血管疾患の既往があり、うち2,108例（全体の19.9％）に心筋梗塞の既往、946例（8.9％）に脳卒中の既往、2,375例（22.4％）に冠動脈血行再建術の既往を有していました。
| ソタグリフロジン群 （/100人・年） | プラセボ群 （/100人・年） | ハザード比 HR （95％CI） | |
| 総MACE発生 | 4.8イベント | 6.3イベント | HR 0.77 （0.65〜0.91） p＝0.0020 |
| 心筋梗塞 | 1.8イベント | 2.7イベント | HR 0.68 （0.52～0.89） p=0.0041 |
| 脳卒中 | 1.2イベント | 1.8イベント | HR 0.66 （0.48～0.91） p=0.012 |
ソタグリフロジン群はプラセボ群に比して総MACE発生率が有意に低いことが示されました（100人・年あたり4.8イベント vs. 6.3イベント；ハザード比［HR］0.77、95％CI 0.65〜0.91；p＝0.0020）。
交互作用解析により、層別化されたサブグループ間において、ソタグリフロジンの全MACEに対する一貫した効果が示唆されましたが、異質性のエビデンスは認められませんでした。
さらに、ソタグリフロジンはプラセボと比較して、心筋梗塞（100人・年あたり1.8イベント vs. 100人・年あたり2.7イベント；HR 0.68、0.52～0.89; p=0.0041）および脳卒中（100人・年あたり1.2イベント vs. 100人・年あたり1.8イベント；HR 0.66、0.48～0.91; p=0.012）の発生率を有意に減少させました。
コメント
SGLT1/2デュアル阻害薬であるソタグリフロジンは、血糖降下作用を示しますが、心血管イベントに対する効果については不明です。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の事後解析の結果、ソタグリフロジンは2型糖尿病、慢性腎臓病、心血管リスクを有する患者において、心筋梗塞と脳卒中を独立して減少させ、MACEを減少させました。心筋梗塞と脳卒中、両方の虚血性障害に対する有用性は他のSGLT阻害薬ではみられなかったものであり、SGLT1とSGLT2の併用阻害がその機序のひとつである可能性を検討する必要性が示されました。
あくまでも事後解析の結果ではありますが、期待の持てる結果です。再現性の確認も含めて更なる検証が求められるところですが、資金難とのことで、そもそも今後の評価が行えるのか不安が残るところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の事後解析の結果、ソタグリフロジンは2型糖尿病、慢性腎臓病、心血管リスクを有する患者において、心筋梗塞と脳卒中を独立して減少させ、MACEを減少させた。心筋梗塞と脳卒中、両方の虚血性障害に対する有用性は他のSGLT阻害薬ではみられなかったものであり、SGLT1とSGLT2の併用阻害がその機序のひとつである可能性を検討する必要がある。
根拠となった試験の抄録
背景：ナトリウム-グルコース共輸送体（SGLT）-2阻害薬は、心不全関連転帰の改善において一貫した有用性を示したが、心筋梗塞や脳卒中などの虚血性心血管イベントは改善しなかった。われわれはSGLT1/2デュアル阻害薬であるsotagliflozin（ソタグリフロジン）が虚血アウトカムを改善するかどうかを検討した。
方法：SCORED試験は、2型糖尿病、慢性腎臓病（推算糸球体濾過量［eGFR］25～60mL/min/1.73m2）、心血管危険因子を有する患者（18歳以上）を登録した二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験である。44ヵ国750施設において、試験参加者、治験責任医師、および転帰を評価するスタッフを含む試験スタッフがグループ割付けについてマスクされた状態で、対話型応答技術システム（4ブロックサイズ；心不全関連基準および地域により層別化）を用いて、患者をソタグリフロジンまたはプラセボの経口投与群にランダムに割り付けた（1：1）。ソタグリフロジンは1日1回200mgで処方され、忍容性があれば最初の6ヵ月間に1日1回400mgまで増量された。マッチングプラセボは介入レジメンと同じ治療頻度で処方された。
事前に規定された副次的アウトカムは、主要有害心血管イベント（MACE）総計であり、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合と定義され、初回イベントとその後のイベントとして評価された。その他のアウトカムとして、心筋梗塞と脳卒中（致死的イベントと非致死的イベント）の合計が個別のポストホックエンドポイントとして評価された。
アウトカムは、全集団において競合リスク比例ハザードモデルを用いたintention to treatにより評価され、総MACEについてはベースラインの人口統計学的特徴および臨床的特徴（性、年齢、地域、心不全関連基準、eGFR、尿中アルブミン・クレアチニン比、心血管疾患歴）により層別化された事前に規定されたサブグループにおいて評価された。SCORED試験はClinicalTrials.govのNCT03315143に登録されたが、資金難のため早期に終了した。
所見：2017年12月8日～2020年1月20日に10,584例が登録され、ソタグリフロジン（n=5,292 [50.0%]）またはプラセボ（n=5,292 [50.0%]）にランダムに割り付けられた（年齢中央値 69歳[IQR 63～74]、女性患者 4,754例[44.9%]、男性患者 5,830例[55.1%]）。5,144例（48.6％）に心血管疾患の既往があり、うち2,108例（全体の19.9％）に心筋梗塞の既往、946例（8.9％）に脳卒中の既往、2,375例（22.4％）に冠動脈血行再建術の既往があった。ソタグリフロジン群はプラセボ群に比して総MACE発生率が有意に低かった（100人・年あたり4.8イベント vs. 6.3イベント；ハザード比［HR］0.77、95％CI 0.65〜0.91；p＝0.0020）。交互作用解析により、層別化されたサブグループ間において、ソタグリフロジンの全MACEに対する一貫した効果が示唆されたが、異質性のエビデンスは認められなかった。さらに、ソタグリフロジンはプラセボと比較して、心筋梗塞（100人・年あたり1.8イベント vs. 100人・年あたり2.7イベント；HR 0.68、0.52～0.89; p=0.0041）および脳卒中（100人・年あたり1.2イベント vs. 100人・年あたり1.8イベント；HR 0.66、0.48～0.91; p=0.012）の発生率を有意に減少させた。
解釈：ソタグリフロジンは2型糖尿病、慢性腎臓病、心血管リスクを有する患者において、心筋梗塞と脳卒中を独立して減少させ、MACEを減少させた。心筋梗塞と脳卒中、両方の虚血性障害に対する有用性は他のSGLT阻害薬ではみられなかったものであり、SGLT1とSGLT2の併用阻害がその機序のひとつである可能性を検討する必要がある。
資金提供：レキシコン・ファーマシューティカルズ
引用文献
Effect of sotagliflozin on major adverse cardiovascular events: a prespecified secondary analysis of the SCORED randomised trial
Rahul Aggarwal et al. PMID: 39961315 DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00362-0
Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Feb 13:S2213-8587(24)00362-0. doi: 10.1016/S2213-8587(24)00362-0. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39961315/
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