ホルモン避妊薬と心血管イベント発生リスクとの関連性は？
市販されているすべてのホルモン避妊薬は、望まない妊娠を防ぐのに許容できる同様の効果があり、どのタイプのホルモン避妊薬を使用するかについて臨床上の推奨を行う際には、安全性が重要な考慮事項となります。
これまでの研究では、ホルモン避妊薬の使用により虚血性脳卒中や心筋梗塞のリスクが増加する可能性が示唆されていますが、結果は一貫していません。
そこで今回は、現代のホルモン避妊薬の使用と虚血性脳卒中および心筋梗塞の発症リスクとの関連を評価することを目的に実施されたデンマークの全国規模の前向きコホート研究の結果をご紹介します。
試験参加者は、1996～2021年にデンマークに居住していた15～49歳の女性で、動脈または静脈血栓症、抗精神病薬使用、がん、血栓症、肝疾患、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、不妊治療、ホルモン療法使用、卵巣摘出、子宮摘出の既往のないすべての女性が対象でした。
本研究の主要アウトカム評価項目は退院時の虚血性脳卒中または心筋梗塞の初回診断でした。
試験結果から明らかになったことは？
2,025,691人の女性を22,209,697人・年間追跡した結果、虚血性脳卒中4,730例と心筋梗塞2,072例が発生した。
| （10万人・年当たり） | 標準化虚血性脳卒中 （95％信頼区間） | 標準化心筋梗塞 （95％信頼区間） |
| 未使用 | 18（18～19） | 8（8～9） |
| 経口避妊薬併用 | 39（36～42） | 18（16～20） |
| 黄体ホルモンのみのピル | 33（25～44） | 13（8～19） |
| 子宮内避妊 | 23（17～29） | 11（7～16） |
10万人・年当たりの標準化虚血性脳卒中の発生率は、未使用で18（95％信頼区間 18～19）、経口避妊薬併用で39（同 36～42）、黄体ホルモンのみのピルで33（同 25～44）、子宮内避妊具で23（同 17～29）でした。
10万人・年当たりの標準化心筋梗塞の発生率は、未使用で8（8～9）、経口避妊薬併用で18（16～20）、黄体ホルモンのみのピルで13（8～19）、子宮内避妊具で11（7～16）でした。
| （経口避妊薬併用 vs. 非併用） | 調整率比 （95％信頼区間） | 標準化率差 （10万人・年当たり） |
| 虚血性脳卒中 | 2.0（1.9～2.2） | 21例（18～24例） |
| 心筋梗塞 | 2.0（1.7～2.2） | 10例（7～12例） |
経口避妊薬併用は非併用と比較して、虚血性脳卒中2.0（1.9～2.2）、心筋梗塞2.0（1.7～2.2）の調整率比と関連していました。これらの標準化率差は、10万人・年当たり虚血性脳卒中21例（18～24例）、心筋梗塞10例（7～12例）でした。
| （プロゲスチンのみのピルを vs. 非使用） | 補正後罹患率比 （95％信頼区間） | 標準化率差 （10万人・年当たり） |
| 虚血性脳卒中 | 1.6（1.3～2.0） | 15例（6～24例） |
| 心筋梗塞 | 1.5（1.1～2.1） | 4例（-1 ～ 9例） |
プロゲスチンのみのピルを現在使用している場合、使用していない場合と比較して、虚血性脳卒中では1.6（95％信頼区間 1.3～2.0）、心筋梗塞では1.5（同 1.1～2.1）の補正後罹患率比が認められ、これは10万人・年当たり虚血性脳卒中15例（同 6～24例）、心筋梗塞4例（同 -1 ～ 9例）の増加に相当しました。
| 補正後罹患率比 （vs. 非使用） | 膣リング （95％信頼区間） | パッチ （95％信頼区間） | プロゲスチンのみのインプラント（95％信頼区間） | プロゲスチンのみの子宮内避妊具（95％信頼区間） |
| 虚血性脳卒中 | 2.4（1.5～3.7） | 3.4（1.3～9.1） | 2.1（1.2～3.8） | 1.1（1.0～1.3） |
| 心筋梗塞 | 3.8（2.0～7.3） | – | 3回以下 | 1.1（0.9～1.3） |
膣リング（虚血性脳卒中2.4、1.5～3.7；心筋梗塞3.8、2.0～7.3）、パッチ（3.4、1.3～9.1；心筋梗塞なし）、プロゲスチンのみのインプラント（2.1、1.2～3.8；心筋梗塞 3回以下）でリスク増加が示されましたが、プロゲスチンのみの子宮内避妊具（虚血性脳卒中1.1、1.0～1.3、心筋梗塞1.1、0.9～1.3）ではリスクの増加は観察されませんでした。
コメント
ホルモン避妊薬の使用により虚血性脳卒中や心筋梗塞のリスクが増加する可能性がありますが、充分に検証されていません。
さて、デンマークの前向きコホート研究の結果、レボノルゲストレル放出子宮内避妊具を除き、現代のエストロゲン・プロゲスチンおよびプロゲスチンのみの避妊具の使用は、虚血性脳卒中および場合によっては心筋梗塞のリスク上昇と関連していました。
絶対的リスクは低いものの、臨床医はホルモン避妊法を処方する際に、ベネフィットとリスクの評価に動脈血栓症の潜在的リスクを考慮した方が良さそうです。
一般的に避妊法には、経口避妊薬（ピル）、コンドーム法、子宮内避妊器具（IUD）法などがあります。このうちIUDは、全身への影響がほとんどないなど安全性に優れるほか、パートナーの男性の協力を必要とせず、子宮内に挿入するだけで避妊効果を発揮する点が特徴です。今回の研究でリスク増加が示されなかったプロゲスチンのみの避妊具は、日本では「ミレーナ52mg」（有効成分：レボノルゲストレル）として販売されています。子宮内に挿入する避妊器具に、医薬品であるレボノルゲストレル（黄体ホルモン）を組み合わせたIUDです。
今回の研究結果のみでは、日本でも同様の結果が示されるのかは不明です。しかし、現時点においては、リスク増加が示されていない避妊具から使用した方がリスクベネフィットに優れていると考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ デンマークの前向きコホート研究の結果、レボノルゲストレル放出子宮内避妊具を除き、現代のエストロゲン・プロゲスチンおよびプロゲスチンのみの避妊具の使用は、虚血性脳卒中および場合によっては心筋梗塞のリスク上昇と関連していた。絶対的リスクは低かったが、臨床医はホルモン避妊法を処方する際に、ベネフィットとリスクの評価に動脈血栓症の潜在的リスクを考慮した方が良い。
根拠となった試験の抄録
目的：現代のホルモン避妊薬の使用と虚血性脳卒中および心筋梗塞の発症リスクとの関連を評価すること。
試験デザイン：実際の全国規模の前向きコホート研究。
試験設定：デンマーク、全国登録
試験参加者：1996～2021年にデンマークに居住していた15～49歳の女性で、動脈または静脈血栓症、抗精神病薬使用、がん、血栓症、肝疾患、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、不妊治療、ホルモン療法使用、卵巣摘出、子宮摘出の既往のないすべての女性。
主要アウトカム評価項目：退院時の虚血性脳卒中または心筋梗塞の初回診断。
結果：2,025,691人の女性を22,209,697人・年間追跡した結果、虚血性脳卒中4,730例と心筋梗塞2,072例が発生した。10万人・年当たりの標準化虚血性脳卒中の発生率は、未使用で18（95％信頼区間 18～19）、経口避妊薬併用で39（同 36～42）、黄体ホルモンのみのピルで33（同 25～44）、子宮内避妊具で23（同 17～29）であった。10万人・年当たりの標準化心筋梗塞の発生率は、未使用で8（8～9）、経口避妊薬併用で18（16～20）、黄体ホルモン単独ピルで13（8～19）、子宮内避妊具で11（7～16）であった。経口避妊薬併用は非併用と比較して、虚血性脳卒中2.0（1.9～2.2）、心筋梗塞2.0（1.7～2.2）の調整率比と関連していた。これらの標準化率差は、10万人・年当たり虚血性脳卒中21例（18～24例）、心筋梗塞10例（7～12例）であった。
プロゲスチンのみのピルを現在使用している場合、使用していない場合と比較して、虚血性脳卒中では1.6（95％信頼区間 1.3～2.0）、心筋梗塞では1.5（同 1.1～2.1）の補正後罹患率比が認められ、これは10万人・年当たり虚血性脳卒中15例（同 6～24例）、心筋梗塞4例（同 -1 ～ 9例）の増加に相当した。膣リング（虚血性脳卒中2.4、1.5～3.7；心筋梗塞3.8、2.0～7.3）、パッチ（3.4、1.3～9.1；心筋梗塞なし）、プロゲスチンのみのインプラント（2.1、1.2～3.8；心筋梗塞 3回以下）でリスク増加が示されたが、プロゲスチンのみの子宮内避妊具（虚血性脳卒中1.1、1.0～1.3、心筋梗塞1.1、0.9～1.3）ではリスクの増加は観察されなかった。
結論：レボノルゲストレル放出子宮内避妊具を除き、現代のエストロゲン・プロゲスチンおよびプロゲスチンのみの避妊具の使用は、虚血性脳卒中および場合によっては心筋梗塞のリスク上昇と関連していた。絶対的リスクは低かったが、臨床医はホルモン避妊法を処方する際に、ベネフィットとリスクの評価に動脈血栓症の潜在的リスクを含めるべきである。
引用文献
Stroke and myocardial infarction with contemporary hormonal contraception: real-world, nationwide, prospective cohort study
Harman Yonis et al. PMID: 39938934 PMCID: PMC11816856 DOI: 10.1136/bmj-2024-082801
BMJ. 2025 Feb 12:388:e082801. doi: 10.1136/bmj-2024-082801.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39938934/
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