フレイルを有する2型糖尿病患者におけるGLP-1RAとSGLT2iの効果は？
GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬はランダム化比較試験の結果に基づいて2型糖尿病患者に使用されるようになってきていますが、実臨床において虚弱（フレイル）が臨床転帰に影響を及ぼすかどうかについてはほとんど知られていません。
そこで今回は、2型糖尿病管理におけるGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臨床的有効性と安全性を、特にフレイル状態による層別化に焦点を当てて比較することを目的としたレトロスペクティブ全国縦断研究の結果をご紹介します。
2017年1月1日～2019年12月31日の期間にGLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬のいずれかを新規に開始した2型糖尿病患者（20歳以上）を台湾国民健康保険データベースから同定しました（指標日以前1年以内に、がんと診断された、腎不全で透析を受けた、GLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬の処方を受けたことがある人は除外）。死亡率データは台湾国立死亡登録から収集しました。
対象者は、多疾患虚弱度指数に基づいて、3つのフレイルのサブグループ（フィット、軽度フレイル、中等度または重度フレイル）に分類されました。傾向スコアマッチング（1：1）を用いて、各フレイルサブグループにおけるGLP-1受容体作動薬投与群とSGLT2阻害薬投与群の共変量のバランスをとりました。
対象とした臨床転帰は、3点ポイント主要有害心血管イベント（非致死的急性心筋梗塞、非致死的脳卒中、致死的心血管病）、全死亡、心不全による入院、透析または腎移植、重症糖尿病性足合併症、網膜症、重症高血糖による入院、重症低血糖による入院などでした。
試験結果から明らかになったことは？
2017～19年にGLP-1受容体作動薬（22,968人、平均年齢 57.7歳［SD 13.9］、女性 11,338人［49.4％］、男性 11,630人［50.6％］）またはSGLT2阻害薬（n=257,195、平均年齢 58.8歳［12.3％］、女性 107,988人［42.0％］、男性 149,207［58.0％］）のいずれかを開始した2型糖尿病患者 320,210人（うち適格基準を満たしたのは280,163人）を同定しました。
傾向スコアマッチング後、GLP-1受容体作動薬使用者とSGLT2阻害薬使用者の11,882例、7,210例、3,414例のペアが、健常者、軽度のフレイル、中等度または重度のフレイルのサブグループに割り付けられました。
| サブグループ | 高血糖による入院リスク （95%CI） GLP-1受容体作動薬 vs. SGLT2阻害薬 |
| 軽度のフレイル | サブ分布ハザード比 1.25 （1.13～1.38） p<0.0001 |
| サブグループ | 透析または腎移植のリスク （95%CI） GLP-1受容体作動薬 vs. SGLT2阻害薬 |
| 健常者 | サブ分布ハザード比 2.43 （1.82～3.23） p<0.0001 |
| 軽度フレイル | サブ分布ハザード比 3.93 （3.03～5.09） p<0.0001 |
| 中等度または重度のフレイル | サブ分布ハザード比 2.60 （2.03～3.31） p<0.0001 |
各フレイルサブグループにおけるGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用者間で、すべての臨床転帰は同等でしたが、軽度のフレイルサブグループではSGLT2阻害薬よりもGLP-1受容体作動薬の方が重度の高血糖による入院リスクが高いことが示されました（サブ分布ハザード比 1.25、95％CI 1.13～1.38； p<0.0001）。また、健常者（2.43、1.82～3.23; p<0.0001）、軽度フレイル（3.93、3.03～5.09; p<0.0001）、中等度または重度のフレイル（2.60、2.03～3.31; p<0.0001）のサブグループでは、SGLT2阻害薬よりもGLP-1受容体作動薬の方が透析または腎移植のリスクが高いことが示されました。
コメント
2型糖尿病患者において、フレイルの程度により予後が異なる可能性があります。しかし、実臨床における評価は充分ではありません。
さて、韓国の後向き全国縦断研究の結果、2型糖尿病患者のGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用において、フレイルの重症度により高血糖リスクや透析または腎移植のリスクが異なる可能性が示唆されました。
あくまでも相関関係が示されたにすぎませんが、2型糖尿病患者の背景を考慮するうえで、フレイルの影響は少なくないようです。具体的にどのような指針が示されるのか注目したいところですが、その前段階として、再現性も含めた更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 韓国の後向き全国縦断研究の結果、2型糖尿病患者のGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用において、フレイルの重症度により高血糖リスクや透析または腎移植のリスクが異なる可能性が示唆された。
根拠となった試験の抄録
背景：GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬はランダム化比較試験の結果に基づいて2型糖尿病患者に使用されるようになってきているが、実臨床において虚弱が臨床転帰に影響を及ぼすかどうかについてはほとんど知られていない。我々は、2型糖尿病管理におけるGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の臨床的有効性と安全性を、特に虚弱状態による層別化に焦点を当てて比較することを目的とした。
方法：本レトロスペクティブ全国縦断研究では、2017年1月1日～2019年12月31日の期間にGLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬のいずれかを新規に開始した2型糖尿病患者（20歳以上）を台湾国民健康保険データベースから同定した。指標日以前1年以内に、がんと診断された、腎不全で透析を受けた、GLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬の処方を受けたことがある人は除外した。死亡率データは台湾国立死亡登録から収集した。対象者は、多疾患虚弱度指数に基づいて、3つの虚弱サブグループ（フィット、軽度虚弱、中等度または重度虚弱）に分類された。傾向スコアマッチング（1：1）を用いて、各虚弱サブグループにおけるGLP-1受容体作動薬投与群とSGLT2阻害薬投与群の共変量のバランスをとった。
対象とした臨床転帰は、3点ポイント主要有害心血管イベント（非致死的急性心筋梗塞、非致死的脳卒中、致死的心血管病）、全死亡、心不全による入院、透析または腎移植、重症糖尿病性足合併症、網膜症、重症高血糖による入院、重症低血糖による入院などであった。
GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用と、各虚弱サブグループにおける対象アウトカムのリスクとの関連を、部分分布ハザードモデルを用いて検討した。
結果：2017～19年にGLP-1受容体作動薬（22,968人、平均年齢 57.7歳［SD 13.9］、女性 11,338人［49.4％］、男性 11,630人［50.6％］）またはSGLT2阻害薬（n=257,195、平均年齢 58.8歳［12.3％］、女性 107,988人［42.0％］、男性 149,207［58.0％］）のいずれかを開始した2型糖尿病患者 320,210人（うち適格基準を満たしたのは280,163人）を同定した。マッチング後、GLP-1受容体作動薬使用者とSGLT2阻害薬使用者の11,882例、7,210例、3,414例のペアが、健常者、軽度の虚弱者、中等度または重度の虚弱者のサブグループに割り付けられた。各虚弱サブグループにおけるGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用者間で、すべての臨床転帰は同等であったが、軽度の虚弱サブグループではSGLT2阻害薬よりもGLP-1受容体作動薬の方が重度の高血糖による入院リスクが高かったこと（サブ分布ハザード比 1.25、95％CI 1.13～1.38； p<0.0001）、また、健常者（2.43、1.82～3.23; p<0.0001）、軽度虚弱者（3.93、3.03～5.09; p<0.0001）、中等度または重度の虚弱者（2.60、2.03～3.31; p<0.0001）のサブグループでは、SGLT2阻害薬よりもGLP-1受容体作動薬の方が透析または腎移植のリスクが高かった。
解釈：虚弱状態に応じたGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の使用に関する明確で最新のガイドラインを策定することは、2型糖尿病の管理を改善する可能性がある。
資金提供：台湾教育部
引用文献
Effect of frailty on effectiveness and safety of GLP-1 receptor agonists versus SGLT2 inhibitors in people with type 2 diabetes in Taiwan: a retrospective, nationwide, longitudinal study
Fei-Yuan Hsiao et al. PMID: 39284334 DOI: 10.1016/j.lanhl.2024.07.004
Lancet Healthy Longev. 2024 Sep;5(9):100621. doi: 10.1016/j.lanhl.2024.07.004. Epub 2024 Sep 13.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39284334/
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