セマグルチド使用において、利尿薬の使用量で患者転帰は変化するのか？
STEP-HFpEF試験プログラムにおいて、肥満に関連する駆出率維持心不全（HFpEF）患者でセマグルチドによる治療が複数の有益な効果をもたらしました。一方、この有効性はベースラインの利尿薬使用量により異なる可能性があり、セマグルチド治療により利尿薬用量が変更される可能性があります。しかし、充分な検証はなされていません。
そこで今回は、利尿薬の使用量が患者転帰に及ぼす影響について検証した併合解析の結果をご紹介します。
本解析は、肥満度が30kg/m2以上のHFpEF患者を対象に、週1回セマグルチド2.4mgまたはプラセボに52週間割り付けたSTEP-HFpEF試験およびSTEP-HFpEF-DM試験（n=1,145）のプールデータの特定化前解析でした。ベースラインの利尿薬使用量によって有効性および安全性のエンドポイントが異なるかどうか、また52週間の治療期間中のループ利尿薬使用量および投与量の変化に対するセマグルチドの効果が検討されました。
試験結果から明らかになったことは？
ベースライン時、利尿薬なし群（n=220）、ループ利尿薬なし群（n=223）、ループ利尿薬あり群（＜40mg/日：n=219、40mg/日：n=309、＞40mg/日：n=174）では、高血圧と心房細動の有病率、肥満と心不全の重症度が徐々に高くなりました。
治療52週間にわたり、セマグルチドは利尿薬使用区分を超えて体重変化に対して一貫した有益な効果を示しました（調整後平均差はプラセボに対して-8.8％、95％信頼区間 -10.3 〜 -6.3から-6.9％、95％信頼区間 -9.1 〜 -4.7、利尿薬なしから最高ループ利尿薬用量区分まで；交互作用P＝0.39）。
カンザスシティ心筋症質問票（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）の臨床サマリースコアの改善は、ループ利尿薬を使用していない患者に比べてループ利尿薬を使用している患者で大きいことが示されました（プラセボに対する調整平均差 +9.3点、6.5〜12.1 vs. +4.7点、1.3〜8.2；P=0.042）。
セマグルチドはすべての副次的評価項目（6分間歩行距離を含む）において利尿薬のサブグループ間で一貫した有益な効果を示しました（相互作用P=0.24〜0.92）。
安全性もまた、利尿薬サブグループ間でプラセボに対してセマグルチドが有利でした。ベースラインから52週までのループ利尿薬の投与量はセマグルチド群で17％減少したのに対し、プラセボ群では2.4％増加しました（P<0.0001）。
セマグルチド群（vs. プラセボ群）では、ベースラインから52週までにループ利尿薬の投与量が減少する可能性が高く（オッズ比［OR］ 2.67、95％CI 1.70〜4.18）、投与量が増加する可能性は低いことが示されました（OR 0.35、95％CI 0.23〜0.53；いずれもP<0.001）。
コメント
肥満に関連する駆出率維持心不全（HFpEF）患者におけるセマグルチドの効果により、利尿薬の使用量が変化する可能性があります。しかし、利尿薬の使用有無や使用用量と患者転帰との関連性については充分に検証されていません。
さて、STEP-HFpEF試験およびSTEP-HFpEF-DM試験の併合解析の結果、肥満に関連したHFpEF患者において、セマグルチドは利尿薬使用サブグループ全体で心不全関連症状および身体的制限が改善され、ベースライン時にループ利尿薬投与を受けていた患者においてより顕著な効果がみられました。
また、セマグルチドによる体重減少と運動機能の改善は、プラセボに対してすべての利尿薬使用カテゴリーで一貫していました。さらに、セマグルチドはベースラインから52週までの間にループ利尿薬の使用量と投与量の減少をもたらしました。
あくまでも2試験のプール解析の結果であり、一般化可能性は制限されています。一見すると肥満に関連するHFpEF患者集団において、利尿薬をより使用している患者でセマグルチドの有効性が高いように受け取れますが、そもそもの重症度が高い患者において、より一般的に利尿薬が使用されていた可能性を排除できません。一方で、セマグルチド使用により、ループ利尿薬の使用や投与用量が減少したことは、患者転帰の改善や患者負担軽減の観点から有用であると考えられます。しかし、いずれにせよ更なる検証が求められるところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 2試験の併合解析の結果、肥満に関連したHFpEF患者において、セマグルチドは利尿薬使用サブグループ全体で心不全関連症状および身体的制限を改善し、ベースライン時にループ利尿薬投与を受けていた患者においてより顕著な効果がみられた。
根拠となった試験の抄録
背景と目的：STEP-HFpEF試験プログラムにおいて、肥満に関連する駆出率維持心不全（HFpEF）患者でセマグルチドによる治療が複数の有益な効果をもたらした。有効性はベースラインの利尿薬使用量により異なる可能性があり、セマグルチド治療により利尿薬用量が変更される可能性がある。
方法：肥満度が30kg/m2以上のHFpEF患者を週1回セマグルチド2.4mgまたはプラセボに52週間割り付けたSTEP-HFpEF試験およびSTEP-HFpEF-DM試験（n=1,145）のプールデータの特定化前解析において、ベースラインの利尿薬使用量によって有効性および安全性のエンドポイントが異なるかどうか、また52週間の治療期間中のループ利尿薬使用量および投与量の変化に対するセマグルチドの効果を検討した。
結果：ベースライン時、利尿薬なし群（n=220）、ループ利尿薬なし群（n=223）、ループ利尿薬あり群（＜40mg/日：n=219、40mg/日：n=309、＞40mg/日：n=174）では、高血圧と心房細動の有病率、肥満と心不全の重症度が徐々に高くなった。治療52週間にわたり、セマグルチドは利尿薬使用区分を超えて体重変化に対して一貫した有益な効果を示した（調整後平均差はプラセボに対して-8.8％、95％信頼区間 -10.3 〜 -6.3から-6.9％、95％信頼区間 -9.1 〜 -4.7、利尿薬なしから最高ループ利尿薬用量区分まで；交互作用P＝0.39）。カンザスシティ心筋症質問票（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）の臨床サマリースコアの改善は、ループ利尿薬を使用していない患者に比べてループ利尿薬を使用している患者で大きかった（プラセボに対する調整平均差 +9.3点、6.5〜12.1 vs. +4.7点、1.3〜8.2；P=0.042）。セマグルチドはすべての副次的評価項目（6分間歩行距離を含む）において利尿薬のサブグループ間で一貫した有益な効果を示した（相互作用P=0.24〜0.92）。安全性もまた、利尿薬サブグループ間でプラセボに対してセマグルチドが有利であった。ベースラインから52週までのループ利尿薬の投与量はセマグルチド群で17％減少したのに対し、プラセボ群では2.4％増加した（P<0.0001）。セマグルチド群（vs. プラセボ群）では、ベースラインから52週までにループ利尿薬の投与量が減少する可能性が高く（オッズ比［OR］ 2.67、95％CI 1.70〜4.18）、投与量が増加する可能性は低かった（OR 0.35、95％CI 0.23〜0.53；いずれもP<0.001）。
結論：肥満に関連したHFpEF患者において、セマグルチドは利尿薬使用サブグループ全体で心不全関連症状および身体的制限を改善し、ベースライン時にループ利尿薬投与を受けていた患者においてより顕著な効果がみられた。セマグルチドによる体重減少と運動機能の改善は、プラセボに対してすべての利尿薬使用カテゴリーで一貫していた。また、セマグルチドはベースラインから52週までの間にループ利尿薬の使用量と投与量の減少をもたらした。
Clinicaltrials.gov登録： NCT04788511およびNCT04916470。
キーワード：臨床試験、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬、駆出率維持心不全、ループ利尿薬、肥満
引用文献
Semaglutide and Diuretic Use in Obesity-Related Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Pooled Analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF-DM trials
Sanjiv J Shah et al.
Eur Heart J. 2024 May 13:ehae322. doi: 10.1093/eurheartj/ehae322. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38739118/
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