ベンゾジアゼピン系薬を中止することと死亡リスクとに関連性はあるのか？
ベンゾジアゼピン系薬は、幅広い目的で使用されており、かつ使用期間が長期にわたります。ベンゾジアゼピン系薬の使用に伴う有害性を考慮し、長期処方を減らすことが注目されていますが、使用中止による累積リスクや利益は不明です。
そこで今回は、安定したベンゾジアゼピン系薬の長期療法中の患者において、ベースラインのオピオイド曝露で層別化したベンゾジアゼピン中止と死亡率およびその他の有害事象との関連を明らかにすることを目的に実施された研究結果をご紹介します。
試験エミュレーションアプローチを用いたこの有効性比較試験は、2013年1月1日～2017年12月31日の米国の商業保険データベースのデータを対象としました。対象者は、安定した長期ベンゾジアゼピン処方治療を受けている成人でした。データは2022年12月～2023年11月に解析されました。
ベンゾジアゼピン処方中止は、ベースライン後6ヵ月の猶予期間中に確認された連続31日間のベンゾジアゼピン処方適用なしと定義されました。
本研究における主要アウトカムは、12ヵ月の追跡期間中の死亡率でした。副次的アウトカムとして、非致死的過量投与、自殺企図または自傷行為、自殺念慮、および医療費請求で確認された救急部の利用とされました。
治療割り付けに影響を及ぼす可能性のあるベースラインの交絡因子、および死亡または登録解除による打ち切りを調整するために逆確率加重が用いられました。一次解析ではintention-to-treat法を用い、二次解析のper-protocol解析では非服従を考慮した後の関連が推定されました。解析はオピオイドの使用により層別化されました。
試験結果から明らかになったことは？
213,011例（女性 136,609例［64.1％］；平均年齢62.2［SD 14.9］歳；アジア人2,953例［1.4％］、黒人18,926例［8.9％］、ヒスパニック22,734例［10.7％］、白人168,398例［60.2％］）および140,565例（女性9,181例［65.3％］；平均年齢61.1［SD 13.2］歳；アジア系1,319例［0.9％］、黒人15,945人［11.3％］、ヒスパニック系11,989例［8.5％］、白人111,312例［79.2％］）のベンゾジアゼピン安定長期使用患者で、オピオイド曝露のない患者とオピオイド曝露のある患者がそれぞれ比較されました。
非オピオイド曝露患者
| （非オピオイド曝露患者） | 1年後の死亡の調整後累積発生率 |
| ベンゾジアゼピン系薬の中止者 | 5.5％（95％CI 5.4％〜5.8％） |
| vs. 非中止者 | 1.6倍（95％CI 1.6〜1.7倍） |
| 絶対リスク差 | 2.1％ポイント（95％CI 1.9〜2.3％ポイント） |
非オピオイド曝露患者において、1年後の死亡の調整後累積発生率は、中止者で5.5％（95％CI 5.4％〜5.8％）であり、絶対リスク差は非中止者より2.1％ポイント（95％CI 1.9〜2.3％ポイント）高いことが示されました。死亡リスクは、非中断者の1.6倍（95％CI 1.6〜1.7倍）でした。
オピオイド曝露患者
| （オピオイド曝露患者） | 1年後の死亡の調整後累積発生率 |
| ベンゾジアゼピン系薬の中止者 | 6.3％（95％CI 6.0～6.6％） |
| vs. 非中止者 | 1.6倍（95％CI 1.5～1.7倍） |
| 絶対リスク差 | 2.4％ポイント（95％CI 2.2～2.7％ポイント） |
オピオイド曝露のある患者において、死亡の調整後累積発生率は、中止者では非中止者の1.6倍（95％CI 1.5～1.7倍）であり、中止者の方が2.4％ポイント（95％CI 2.2～2.7％ポイント）高い6.3％（95％CI 6.0～6.6％）であった。
副次的転帰の累積発生率も中止者で高いことが明らかとなりました。
コメント
ベンゾジアゼピン系薬の長期使用に伴う副作用の懸念から、処方中止が検討されますが、患者転帰への影響は充分に検証されていません。
さて、試験エミュレーションアプローチを用いた研究の結果、安定した長期処方ベンゾジアゼピン治療を受けている患者において、最近処方されたオピオイドに曝露した患者とそうでない患者を含め、治療を継続した場合と比較して、治療を中止したと思われる患者における有害リスクの絶対的増加はわずかであることが明らかになりました。
あくまでも相関性が示されたに過ぎず、かつ絶対リスクは過度に増加しない可能性が示されました。とはいえ、ベンゾジアゼピン系薬の使用者数が多いことから、わずかなリスク増加による社会的な影響は大きいと考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 安定した長期処方ベンゾジアゼピン治療を受けている患者において、最近処方されたオピオイドに曝露した患者とそうでない患者を含め、治療を継続した場合と比較して、治療を中止したと思われる患者における有害リスクの絶対的増加はわずかであることが明らかになった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：ベンゾジアゼピンの使用に伴う有害性を考慮し、長期処方を減らすことが注目されているが、使用中止による累積リスクや利益は不明である。
目的：安定した長期ベンゾジアゼピン療法を処方された患者において、ベースラインのオピオイド曝露で層別化したベンゾジアゼピン中止と死亡率およびその他の有害事象との関連を明らかにすること。
試験デザイン、設定、参加者：試験エミュレーションアプローチを用いたこの比較有効性試験は、2013年1月1日～2017年12月31日の米国の商業保険データベースのデータを対象とした。対象者は、安定した長期ベンゾジアゼピン処方治療を受けている成人であった。データは2022年12月～2023年11月に解析された。
曝露：ベンゾジアゼピン処方中止、ベースライン後6ヵ月の猶予期間中に確認された連続31日間のベンゾジアゼピン処方適用なしと定義。
主な転帰と評価基準：12ヵ月の追跡期間中の死亡率；副次的アウトカムとして、非致死的過量投与、自殺企図または自傷行為、自殺念慮、および医療費請求で確認された救急部の利用。治療割り付けに影響を及ぼす可能性のあるベースラインの交絡因子、および死亡または登録解除による打ち切りを調整するために逆確率加重を用いた。一次解析ではintention-to-treat法を用い、二次解析のper-protocol解析では非服従を考慮した後の関連を推定した。解析はオピオイドの使用により層別化した。
結果：213,011例（女性 136,609例［64.1％］；平均年齢62.2［SD 14.9］歳；アジア人2,953例［1.4％］、黒人18,926例［8.9％］、ヒスパニック22,734例［10.7％］、白人168,398例［60.2％］）および140,565例（女性9,181例［65.3％］；平均年齢61.1［SD 13.2］歳；アジア系1,319例［0.9％］、黒人15,945人［11.3％］、ヒスパニック系11,989例［8.5％］、白人111,312例［79.2％］）のベンゾジアゼピン安定長期使用患者で、オピオイド曝露のない患者とオピオイド曝露のある患者をそれぞれ比較した。非オピオイド曝露患者において、1年後の死亡の調整後累積発生率は、中止者で5.5％（95％CI 5.4％〜5.8％）であり、絶対リスク差は非中断者より2.1％ポイント（95％CI 1.9〜2.3％）高かった。死亡リスクは、非中断者の1.6倍（95％CI 1.6〜1.7倍）であった。
オピオイド曝露のある患者において、死亡の調整後累積発生率は、非中止者の1.6倍（95％CI 1.5～1.7倍）であり、中止者の方が2.4％ポイント（95％CI 2.2～2.7％ポイント）高い6.3％（95％CI 6.0～6.6％）であった。副次的転帰の累積発生率も中止者で高かった。
結論と関連性：本研究は、安定した長期処方ベンゾジアゼピン治療を受けている患者において、最近処方されたオピオイドに曝露した患者とそうでない患者を含め、治療を継続した場合と比較して、治療を中止したと思われる患者における有害リスクの絶対的な増加がわずかであることを明らかにした。ベンゾジアゼピン治療中止を広く推進する政策は、意図しないリスクを有する可能性がある。
引用文献
Benzodiazepine Discontinuation and Mortality Among Patients Receiving Long-Term Benzodiazepine Therapy
Donovan T Maust et al. PMID: 38117495 PMCID: PMC10733804 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.48557
JAMA Netw Open. 2023 Dec 1;6(12):e2348557. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.48557.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38117495/
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