Agitation（焦燥性興奮）に対して有効な薬剤はあるのか？
興奮性焦燥感はアルツハイマー型認知症に広くみられる、苦痛で負担の大きい症状です。特に家族や介護者にとっては、深刻な課題であることから、有効で安全かつ忍容性の高い治療が必要とされています。
そこで今回は、アルツハイマー型認知症の興奮性焦燥感を有する患者におけるブレクスピプラゾールの有効性、安全性、忍容性を確認することを目的に実施された二重盲検ランダム化比較試験の結果をご紹介します。
本ランダム化比較試験は12週間の二重盲検プラセボ対照固定用量並行群間比較試験であり、2018年5月から2022年6月まで欧米の123の臨床試験施設で実施されました。
参加対象は、介護施設または地域ベースの環境にあるアルツハイマー型認知症の焦燥性興奮を有する患者でした。安定したアルツハイマー病治療薬の投与は許可されました。
この2群間試験では、患者は12週間にわたり経口brexpiprazoleまたはプラセボ（2：1）を投与される群にランダムに割り付けられました。ブレクスピプラゾール群では、患者はさらに2mg/日または3mg/日の固定用量を1：2の割合で投与される群にランダムに割り付けられました。
本試験の主要評価項目は、Cohen-Mansfield Agitation Inventoryの総スコア（29の興奮行動の頻度を測定）のベースラインから12週目までの変化であり、ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgとプラセボとの比較でした。安全性は、治療に起因する有害事象を含む標準的な指標によって評価されました。
試験結果から明らかになったことは？
合計345例の患者がブレクスピプラゾール（n=228）またはプラセボ（n=117）の投与群にランダムに割り付けられました。試験完了率はブレクスピプラゾールが198例（86.8％）、プラセボが104例（88.9％）でした。平均（SD）年齢は74.0（7.5）歳、345例中195例が女性（56.5％）でした。
| ブレクスピプラゾール投与群 （n=225） | プラセボ投与群 （n=116） | 最小二乗平均差 （95%CI） | |
| CMAI総スコア （ベースラインから12週目まで） | 平均変化 -22.6 ベースライン 80.6 | 平均変化 -17.3 ベースライン 79.2 | 最小二乗平均差 -5.32 （-8.77 ～ -1.87） P=0.003 Cohen d効果量 0.35 |
ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgを投与された患者（n=225）は、プラセボを投与された患者（n=116）と比較して、ベースラインから12週目までのCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）の総スコアにおいて統計学的に有意に大きな改善を示しました（介入群：ベースライン 80.6、平均変化 -22.6；プラセボ群：ベースライン 79.2、平均変化 -17.3；最小二乗平均差 -5.32、95％CI -8.77 ～ -1.87；P=0.003；Cohen d効果量* 0.35）。
*0.2：小さい効果、0.5：中程度の効果、0.8：大きい効果
ブレクスピプラゾールで5％以上の発現率を示し、プラセボよりも発現率が高かった治療緊急有害事象はありませんでした。有害事象のために治療を中止した患者の割合は、ブレクスピプラゾールが226例中12例（5.3％）、プラセボが116例中5例（4.3％）でした。
コメント
興奮性焦燥感はアルツハイマー型認知症に広くみられる、苦痛で負担の大きい症状であり、有効で安全かつ忍容性の高い治療が必要とされています。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgを服用したアルツハイマー型認知症患者は、12週間にわたり、興奮性焦燥感においてプラセボに対して統計学的に有意な改善を示しました。しかし、この効果量は、Cohen d効果量で0.35と、比較的小さい効果のようです。アルツハイマー型認知症患者を対象にCMAIを評価した報告によれば、実臨床の最小有効差（MCID）は-17です。本試験において、両群ともに17以上の変化がみられ、投与前（ベースライン）との前後比較においては有効であると考えられますが、群間差としては比較的小さいように受け取れます。
したがって、プラセボよりも優先してブレクスピプラゾールを投与する意義については引き続き検証する必要があると考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 本試験において、ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgを服用したアルツハイマー型認知症患者は、12週間にわたり、興奮性焦燥感においてプラセボに対して統計学的に有意な改善を示したが、実臨床における効果は比較的小さいようである。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：興奮性焦燥感はアルツハイマー型認知症に広くみられる、苦痛で負担の大きい症状であり、有効で安全かつ忍容性の高い治療が必要とされている。
目的：アルツハイマー型認知症の興奮性焦燥感を有する患者におけるブレクスピプラゾールの有効性、安全性、忍容性を確認すること。
試験デザイン、設定、参加者：本ランダム化比較試験は12週間の二重盲検プラセボ対照固定用量並行群間比較試験であり、2018年5月から2022年6月まで欧米の123の臨床試験施設で実施された。参加対象は、介護施設または地域ベースの環境にあるアルツハイマー型認知症の興奮を有する患者であった。安定したアルツハイマー病治療薬の投与は許可された。
介入：この2群間試験では、患者は12週間にわたり経口brexpiprazoleまたはプラセボ（2：1）を投与される群にランダムに割り付けられた。ブレクスピプラゾール群では、患者はさらに2mg/日または3mg/日の固定用量を1：2の割合で投与される群にランダムに割り付けられた。
主要評価項目：本試験の主要評価項目は、Cohen-Mansfield Agitation Inventoryの総スコア（29の興奮行動の頻度を測定）のベースラインから12週目までの変化であり、ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgとプラセボとの比較であった。安全性は、治療に起因する有害事象を含む標準的な指標によって評価された。
結果：合計345例の患者がブレクスピプラゾール（n=228）またはプラセボ（n=117）の投与群にランダムに割り付けられた。完了率はブレクスピプラゾールが198例（86.8％）、プラセボが104例（88.9％）であった。平均（SD）年齢は74.0（7.5）歳、345例中195例が女性（56.5％）であった。ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgを投与された患者（n=225）は、プラセボを投与された患者（n=116）と比較して、ベースラインから12週目までのCohen-Mansfield Agitation Inventoryの総スコアにおいて統計学的に有意に大きな改善を示した（介入群：ベースライン 80.6、平均変化 -22.6；プラセボ群：ベースライン 79.2、平均変化 -17.3；最小二乗平均差 -5.32、95％CI -8.77 ～ -1.87；P=0.003；Cohen d効果量 0.35）。ブレクスピプラゾールで5％以上の発現率を示し、プラセボよりも発現率が高かった治療緊急有害事象はなかった。有害事象のために治療を中止した患者の割合は、ブレクスピプラゾールが226例中12例（5.3％）、プラセボが116例中5例（4.3％）であった。
結論と関連性：本試験において、ブレクスピプラゾール2mgまたは3mgを服用したアルツハイマー型認知症患者は、12週間にわたり、興奮性焦燥感においてプラセボに対して統計学的に有意な改善を示した。ブレクスピプラゾールは、この脆弱な患者集団において12週間にわたり概して良好な忍容性を示した。
臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03548584
引用文献
Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial
Daniel Lee et al. PMID: 37930669 PMCID: PMC10628834 DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.3810
JAMA Neurol. 2023 Nov 6:e233810. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.3810. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37930669/
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