抗CD3モノクローナル抗体テプリズマブは1型糖尿病の発症リスクを低減できるのか？
2022年11月、抗CD3モノクローナル抗体であるteplizumab-mzwv（テプリズマブ）は、TN-10試験で得られたデータに基づき、8歳以上のステージ2の1型糖尿病の小児、および成人のステージ3の1型糖尿病における発症を遅延させる薬剤として初めて米国FDAに承認されました。
今回ご紹介するのは、これまで実施された5件の臨床試験を統合解析した解析の結果です。
内因性インスリン産生を維持するテプリズマブの効果に関する確証を得るために、ステージ3の1型糖尿病を対象とした5件の臨床試験から得られた609例（テプリズマブ投与群 375例、対照群 234例）のC-ペプチドデータの統合解析が行われました。
試験結果から明らかになったことは？
| 1年目 | 2年目 | |
| 誘発性Cペプチドのベースラインからの変化量 | 平均増加量 0.08nmol/L P＜0.0001 | 平均増加量 0.12nmol/L P＜0.0001 |
| 外来インスリン使用量 | 0.08単位/kg/日 P=0.0001 | 0.10単位/kg/日 P<0.0001 |
統合解析の主要アウトカムである誘発性Cペプチドのベースラインからの変化量は、テプリズマブ1～2コース投与後、1年目（平均増加量 0.08nmol/L；P＜0.0001）および2年目（平均増加量 0.12nmol/L；P＜0.0001）において有意に改善しました。
外来インスリン使用量の解析も行われ、1年目と2年目にそれぞれ0.08単位/kg/日（P=0.0001）と0.10単位/kg/日（P<0.0001）の減少が認められました。
ステージ2または3の1型糖尿病患者1,018例（テプリズマブ投与患者の追跡期間 約1,500患者・年）を登録した5件の臨床試験の統合安全性解析も行われ、最も一般的な有害事象はリンパ球減少症、発疹、頭痛であり、介入なしに消失することが示されました。
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1型糖尿病は慢性的な自己免疫疾患であり、インスリンを産生するβ細胞が破壊されるため、患者は生涯にわたってインスリンを補充しなければなりません。これまでに、いくつかの免疫療法が、1型糖尿病と診断された患者のインスリン産生能力の喪失を遅延させることが報告されています。
テプリズマブによる糖尿病診断前の患者の臨床的な進行遅延効果については、個々の臨床試験で示されているものの、統合解析は行われていませんでした。
さて、5件の臨床試験の統合解析の結果、テプリズマブ投与によりC-ペプチドで測定されるβ細胞機能の維持が複数の臨床試験で一貫していることが明らかとなりました。一般的な有害事象はリンパ球減少症、発疹、頭痛であり、大部分はテプリズマブ投与開始後数週間の間に発現し、介入なしに消失することが示されました。
日本におけるCペプチドの基準値は0.6～1.8ng/mLであることから、非常に期待の持てる結果です。日本人においても同様の結果が得られるのか、検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 5件の臨床試験の統合解析の結果、テプリズマブ投与によりβ細胞機能の維持が複数の臨床試験で一貫していることが明らかとなった。一般的な有害事象はリンパ球減少症、発疹、頭痛であり、介入なしに消失することが示された。
根拠となった試験の抄録
目的：2022年11月、抗CD3モノクローナル抗体であるteplizumab-mzwv（テプリズマブ）は、TN-10試験で得られたデータに基づき、8歳以上のステージ2の1型糖尿病の小児、および成人のステージ3の1型糖尿病における発症を遅延させる薬剤として初めて承認された。
研究デザインと方法：内因性インスリン産生を維持するテプリズマブの効果に関する確証を得るために、ステージ3の1型糖尿病を対象とした5件の臨床試験から得られた609例（テプリズマブ投与群 375例、対照群 234例）のC-ペプチドデータの統合解析を行った。
結果：統合解析の主要アウトカムである刺激Cペプチドのベースラインからの変化量は、テプリズマブ1～2コース投与後、1年目（平均増加量 0.08nmol/L；P＜0.0001）および2年目（平均増加量 0.12nmol/L；P＜0.0001）において有意に改善した。外来インスリン使用量の解析も行われ、1年目と2年目にそれぞれ0.08単位/kg/日（P=0.0001）と0.10単位/kg/日（P<0.0001）の減少が認められた。ステージ2または3の1型糖尿病患者1,018例（テプリズマブ投与患者の追跡期間 約1,500患者・年）を登録した5件の臨床試験の統合安全性解析が行われた。最も一般的な有害事象はリンパ球減少症、発疹、頭痛であり、介入なしに消失することが示された。
結論：これらのデータは、C-ペプチドで測定されるβ細胞機能の維持が複数の臨床試験で一貫していることを確認するものである。この解析から、最も一般的な有害事象はリンパ球減少症、発疹、頭痛であり、その大部分はテプリズマブ投与開始後数週間の間に発現し、一般に介入なしに消失することが示され、1〜2コースのテプリズマブ投与後に自己限定的に発現する有害事象を特徴とする安全性プロファイルと一致した。
引用文献
Teplizumab: A Disease-Modifying Therapy for Type 1 Diabetes That Preserves β-Cell Function
Kevan C Herold et al. PMID: 37607392 DOI: 10.2337/dc23-0675
Diabetes Care. 2023 Aug 22;dc230675. doi: 10.2337/dc23-0675. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37607392/
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