コリンエステラーゼ阻害薬は認知症患者の死亡リスクに影響するのか？
コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）は神経作用に加えて心血管系への作用があり、死亡率を変化させる可能性がありますが、充分に検討されていません。
そこで今回は、ChEIによる治療が認知症患者の死亡率を変化させるかどうかについて検討したメタ解析の結果をご紹介します。
本試験では、PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov、ICRTPをその創刊から2021年11月まで検索し、レビュー、ガイドライン、対象研究の書誌をスクリーニングされました。
あらゆるタイプの認知症患者において、6ヵ月以上、ChEI治療をプラセボまたは通常治療と比較する、バイアスリスクの低いランダム化比較試験（RCT）および非ランダム化対照試験が対象となりました。
粗死亡率または多変量調整ハザード比（HR）として測定された全死亡および心血管系死亡のデータは、ランダム効果モデルを用いてプールされました。
試験結果から明らかになったことは？
24の研究（RCT12件、コホート研究12件、平均追跡期間 6～120ヵ月）、合計 79,153例のアルツハイマー病（13研究）、パーキンソン病（1研究）、血管性（1件）、あらゆるタイプの認知症（9件）患者が、組み入れ基準を満たしていました。
| 全死亡率 （コリンエステラーゼ阻害薬 vs. 対照群） | |
| 未調整RR | 未調整RR 0.74 （95%CI 0.66〜0.84） |
| 調整HR | 調整HR 0.77 （95%CI 0.70〜0.84） 中等度〜高度の質のエビデンス |
対照群におけるプールされた全死因死亡率は、100人・年当たり15.1人でした。ChEIによる治療は、全死亡率の低下と関連していました（未調整RR 0.74、95%CI 0.66〜0.84; 調整HR 0.77、95%CI 0.70〜0.84、中等度〜高度の質のエビデンス）。この結果は、ランダム化試験と非ランダム化試験の間、およびいくつかの感度分析で一貫していました。認知症のタイプ、年齢、個々の薬剤、認知症の重症度によるサブグループ間の差はみられませんでした。
| 心血管系死亡率 （コリンエステラーゼ阻害薬 vs. 対照群） | |
| 未調整RR | 未調整RR 0.61 （95%CI 0.40〜0.93） |
| 調整HR | 調整HR 0.47 （95%CI 0.32〜0.68） 低〜中等度の質のエビデンス |
心血管系死亡率（RCT3件、コホート研究2件、9,182例の患者、低〜中程度の質のエビデンス）についてはデータが少なかったものの、ChEIで治療した患者でリスクは低いことが示されました（未調整RR 0.61、95%CI 0.40〜0.93; 調整HR 0.47、95%CI 0.32〜0.68）。
試験順次分析では、全死亡の結果は決定的でしたが、心血管系死亡の結果は得られませんでした。
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コリンエステラーゼ阻害薬は、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを可逆的に阻害することにより、主に脳内におけるアセチルコリン量を増加させることで、脳内コリン作動性神経系を賦活化し認知機能低下の進行を抑制すると考えられています。
この作用機序から、増加したアセチルコリンが、迷走神経終末のムスカリンM2受容体を刺激し洞房結節に作用することで徐脈や不整脈を引き起こすと考えられています。症状が悪化すると、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック・房室ブロック）、失神があらわれ、心停止など重大な副作用につながる可能性がありますが、死亡や心血管リスクへの影響については充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、認知症患者におけるコリンエステラーゼ阻害薬の長期投与と全死亡の減少との間に一貫した関連性があることを示す中等度から高度の質のエビデンスが存在することが明らかにされました。
一方、心血管系死亡への影響については明確ではありませんでした。作用機序から、リスクを増加させる可能性があることから、継続して情報収集しておきたいところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 認知症患者におけるコリンエステラーゼ阻害薬の長期投与と全死亡の減少との間に一貫した関連性があることを示す中等度から高度の質のエビデンスが存在することが明らかにされた。
根拠となった試験の抄録
背景と目的：コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）は神経作用に加えて心血管系への作用があり、死亡率を変化させる可能性がある。我々は、ChEIによる治療が認知症患者の死亡率を変化させるかどうかを知りたいと考えた。
方法：PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov、ICRTPをその創刊から2021年11月まで検索し、レビュー、ガイドライン、対象研究の書誌をスクリーニングした。あらゆるタイプの認知症患者において、6ヵ月以上、ChEI治療をプラセボまたは通常治療と比較する、バイアスリスクの低いランダム化比較試験（RCT）および非ランダム化対照試験を対象とした。2名の治験責任医師が独立し、事前に定義された書式を用いて、研究の組み入れ評価、バイアスリスクの評価、データの抽出を行った。研究者間の意見の相違は、議論と合意によって解決された。粗死亡率または多変量調整ハザード比（HR）として測定された全死亡および心血管系死亡のデータは、ランダム効果モデルを用いてプールされた。達成された情報の大きさは、試験順次分析（TSA）を用いて評価した。PRISMAガイドラインに従った。
結果：24の研究（RCT12件、コホート研究12件、平均追跡期間 6～120ヵ月）、合計 79,153例のアルツハイマー病（13研究）、パーキンソン病（1研究）、血管性（1件）、あらゆるタイプの認知症（9件）患者が、組み入れ基準を満たした。対照群におけるプールされた全死因死亡率は、100人・年当たり15.1人であった。ChEIによる治療は、全死亡率の低下と関連していた（未調整RR 0.74、95%CI 0.66〜0.84; 調整HR 0.77、95%CI 0.70〜0.84、中等度〜高度の質のエビデンス）。この結果は、ランダム化試験と非ランダム化試験の間、およびいくつかの感度分析で一貫していた。認知症のタイプ、年齢、個々の薬剤、認知症の重症度によるサブグループ間の差はみられなかった。心血管系死亡率（RCT3件、コホート研究2件、9,182例の患者、低〜中程度の質のエビデンス）についてはデータが少なかったが、これもChEIで治療した患者で低かった（未調整RR 0.61、95%CI 0.40〜0.93; 調整HR 0.47、95%CI 0.32〜0.68）。試験順次分析では、全死亡の結果は決定的であったが、心血管系死亡の結果は得られなかった。
考察：認知症患者におけるChEIの長期投与と全死亡の減少との間に一貫した関連性があることを示す中等度から高度の質のエビデンスが存在する。これらの知見は、認知症患者に対するChEIの処方の決定に影響を与える可能性がある。
試験登録情報：このシステマティックレビューは、PROSPERO international prospective register of systematic reviewsにCRD42021254458の番号で登録された（2021年6月11日）。
キーワード：アルツハイマー病、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、全死亡、心血管死亡率、認知症
引用文献
Effect of Cholinesterase Inhibitors on Mortality in Patients With Dementia: A Systematic Review of Randomized and Nonrandomized Trials
Céline Truong et al. PMID: 36096687 DOI: 10.1212/WNL.0000000000201161
Neurology. 2022 Sep 12;10.1212/WNL.0000000000201161. doi: 10.1212/WNL.0000000000201161. Online ahead of print.
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