川崎病（KD）発症の暴露要因には何があるのか？
川崎病（KD）は、主に乳幼児に発症する急性の全身性血管炎です（PMID: 6062087）。未治療の場合、KD患者の約25％が冠動脈瘤を発症するといわれています。KDは、先進国における小児後天性心疾患の主要な原因となっています（PMID: 28356445）。冠動脈瘤を発症したKD患者は虚血性心疾患のリスクがあり、長期の抗凝固療法が必要となります。KDは、遺伝的素因を持つ子供や東アジア人など特定の民族の子供において、感染や未知の曝露が引き金となって発症すると考えられています（PMID: 18084290、PMID: 20423928）。また、後天性免疫よりも自然免疫が優位な乳幼児においても、KDの発症率が高いことが知られていますが、これらの集団におけるKDの真の病因は不明なままです。
これらのKDの疫学的特徴から、KDの発症には感染性因子（A群連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、Yersinia pseudotuberculosisなどの細菌、呼吸器ウイルス、Epstein-Barrウイルス、ヒトアデノウイルスなどのウイルス）が関連しているとされています（PMID: 9667366、PMID: 1315049、PMID: 17129979、PMID: 20354462、PMID: 1666245、PMID: 28511718）。近年、SARS-CoV-2感染後に発症し、KDと症状が重複する小児の多系統炎症症候群が報告されています（PMID: 32923992、PMID: 32410760）。小児の多系統炎症症候群は、KDの発症機序に新たな免疫学的知見を与える可能性があり（PMID: 32664709）、今後、さらなる研究が期待されます。また、患者のマイクロバイオームが自然免疫系を刺激し、KD発症につながる可能性があるという報告もいくつかあります（PMID: 8378111、PMID: 27342882）。
ラグシャンプーの使用、母体年齢の高さ、栄養曝露（母乳育児期間の短さ、ビタミンDや大豆イソフラボンの補給など）など、対象地域や参加者が限定された小規模なレトロスペクティブ研究で明らかになったKDの危険因子は、他の研究において再現性がありませんでした（PMID: 6125730、PMID: 22653485、BMC Pediatrics、PMID: 27440537）。Yorifujiら（PMID: 30469059）は、母親の喫煙への幼児期の曝露がKDのリスクを高めるかもしれないと報告し、藤原ら（PMID: 30459020）は、社会経済的地位が高いとKDのリスクを高めるかもしれないと報告しています。両者の研究結果は、日本の大規模縦断コホート研究（PMID: 29106551）のデータを用いたものです。その後、Belkaibechら（PMID: 32171556）は、カナダの大規模なレトロスペクティブコホートにおいて、母親の自己免疫疾患とKD発症の関連を報告しました。残念ながら、これらの研究では胎児期の曝露、危険因子はいずれも大規模なプロスペクティブ研究で検証されていません。
日本環境子ども調査（JECS）は、約10万人の子どもを対象とした日本の大規模な前向き出生コホート研究です（BMC Public Health、PMID: 29093304）。その目的は、胎児期および幼児期における曝露が小児の健康と発達に及ぼす影響を前向きに評価することである。日本におけるKD発症年齢は、9-11ヵ月をピークとする単峰性の分布を示します（第25回川崎病全国調査成績）。
今回ご紹介するのは、JECSのデータを用いて、胎児期および新生児期の曝露の因果関係とKD発症との関連を検討した前向きコホート研究の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
最終的に、12ヵ月間追跡した90,486例の小児を対象としました。その中で、343例の小児がKDを発症しました。
| オッズ比 OR （95%CI） | |
| 妊娠中の葉酸摂取不足 | OR 1.37 （1.08〜1.74） |
| 妊娠中の母親の甲状腺疾患 | OR 2.03 （1.04〜3.94） |
| 兄弟姉妹の存在 | OR 1.33 （1.06〜1.67） |
多変量ロジスティック回帰により、妊娠中の葉酸摂取不足（オッズ比［OR］ 1.37、95％CI 1.08〜1.74）、妊娠中の母親の甲状腺疾患（OR 2.03、95％CI 1.04〜3.94）、兄弟姉妹の存在（OR 1.33、95％CI 1.06〜1.67）は乳児期のKD発症に関連していたことが判明しました。
コメント
川崎病は日本を含むアジア諸国を中心に報告されている疾患です。発症要因については明らかになっておらず、感染症の発症後に併発する可能性が報告されています。しかし、感染症以外の暴露因子が川崎病の発症と関連しているのかについては充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、日本の前向きコホート研究において、妊娠中の葉酸摂取不足、妊娠中の母親の甲状腺疾患、兄弟姉妹の存在因子の暴露が危険因子である可能性が明らかとなりました。以上のことから、免疫システムや家族内感染と川崎病発症が関連していそうですが、あくまでも相関関係が示されたに過ぎません。今後の試験結果に注目したいところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 日本の前向きコホート研究において、妊娠中の葉酸摂取不足、妊娠中の母親の甲状腺疾患、兄弟姉妹の存在の3因子の暴露が危険因子である可能性が明らかとなった。
根拠となった試験の抄録
背景：川崎病は、主に乳幼児に発症する急性の全身性血管炎である。KDの病因は数十年にわたり議論されてきたが、再現性のあるリスクファクターはまだ証明されていない。我々は、日本環境子ども調査データを用いて、胎児期および新生児期における曝露の因果関係とKD発症との関連を探った。
方法：全国規模の出生コホート研究である「日本環境子ども研究」では、2011年から約10万人の子どもを追跡調査している。我々は、妊娠初期から出生後12カ月までの曝露とアウトカムに関するデータを取得した。
結果：最終的に、12ヵ月間追跡した90,486例の小児を対象とした。その中で、343例の小児がKDを発症した。多変量ロジスティック回帰により、妊娠中の葉酸摂取不足（オッズ比［OR］ 1.37、95％CI 1.08〜1.74）、妊娠中の母親の甲状腺疾患（OR 2.03、95％CI 1.04〜3.94）、兄弟姉妹の存在（OR 1.33、95％CI 1.06〜1.67）は乳児期のKD発症に関連していたことが判明した。
結論：本研究では、3つの暴露がKDの危険因子であることを確認した。これらの暴露とKD発症の因果関係を確認するためには、さらに充分にデザインされた研究が必要である。
引用文献
Exposures associated with the onset of Kawasaki disease in infancy from the Japan Environment and Children’s Study
Sayaka Fukuda et al. PMID: 34172781 PMCID: PMC8233341 DOI: 10.1038/s41598-021-92669-z
Sci Rep. 2021 Jun 25;11(1):13309. doi: 10.1038/s41598-021-92669-z.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34172781/
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