アロプリノールは心血管イベントの発生を抑制できるのか？
キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールは、痛風または症候性高尿酸血症の予防、およびがん化学療法に伴う高尿酸血症の予防の適応を有する尿酸降下薬であり、その慢性使用により、痛風の急性増悪の可能性を低減させます。血清尿酸値の高値は、心血管疾患と関連しており、いくつかの観察研究では尿酸値低下療法が心血管リスクを低下させることが示唆されていますが（PMID: 30734980、PMID: 30042112）、他の研究ではそのような効果は認められていません（PMID: 31873735）。しかし、このような観察研究では交絡やバイアスのリスクが大きく、この分野では前向きランダム化試験の必要性が指摘されています（PMID: 33645906）。
過去に実施されたいくつかの小規模介入試験において、内皮機能（PMID: 17130343、PMID: 12045167、PMID: 12105162、PMID: 10720589、PMID: 12551865）、流動性拡張（PMID: 23449426、PMID: 33779064）、血圧（PMID: 18728266、PMID: 29750475、PMID: 24790069）、左心室質量（PMID: 23449426、PMID: 23994420、PMID: 21719783）、頸動脈内膜厚進展、動脈硬化などの心血管パラメータに対するアロプリノール療法の有用性が報告されています（PMID: 24790069）。しかし、他の研究では、血圧（PMID: 33779064）、左心室重量（PMID: 31268872、PMID: 33426394）、心筋灌流（PMID: 23740194）、血流依存性血管拡張反応（PMID: 29080386）に対するアロプリノール療法の有益性は報告されていません。
狭心症および血管造影検査で冠動脈疾患が確認された患者を対象に、アロプリノール1日600mgとプラセボをランダムに割り付けたクロスオーバー臨床試験では、アロプリノール投与により運動時間の延長と胸痛の軽減が確認されました（PMID: 20542554）。さらに、急性冠症候群の患者100例をアロプリノールまたは通常ケアにランダムに割り付けた研究では、アロプリノール群では通常のケア群と比較して、狭心症の減少、酸化ストレスや炎症反応のマーカーの改善、2年間の追跡調査後の心血管イベントの減少が報告されています（PMID: 28093243）。虚血性心疾患患者においてアロプリノールが有益であるとするメカニズム仮説には、血清尿酸濃度の低下作用とは無関係に、キサンチンオキシダーゼを介した血管の酸化ストレスを軽減する作用が潜在的に含まれています（PMID: 17130343、PMID: 21835317）。
そこで今回は、痛風の既往がない虚血性心疾患患者において、アロプリノール療法が心血管系の転帰を改善するかどうかを検討することを目的としたALL-HEART試験（PMID: 27609859）の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2014年2月7日から2017年10月2日の間に、5,937例の参加者が登録され、その後、アロプリノール投与または通常ケアにランダムに割り付けられました。ランダム化後に216例を除外した後、5,721例（平均年齢 72.0歳［SD 6.8］、男性 4,321例［75.5％］、白人 5,676例［99.2％］）が修正 intention-to-treat集団に含まれ、アロプリノール群 2,853例、通常のケア群 2,868例でした。
| アロプリノール群 | 通常ケア群 | ハザード比 HR ［95%CI］ | |
| 主要評価項目 （非致死性心筋梗塞、 非致死性脳卒中、 心血管死の複合） | 314例（11.0％） （2.47イベント/100人・年） | 325例（11.3％） （2,37イベント/100人・年） | 1.04 ［0.89〜1.21］ p=0.65 |
| 全死亡 | 288例（10.1％） | 303例（10.6％） | 1.02 ［0.87〜1.20］ p＝0.77 |
本試験における平均追跡期間は4.8年（1.5年）でした。主要評価項目の発生率にランダム化治療群間の差は認められませんでした。アロプリノール群 314例（11.0％）（100人・年当たり2.47イベント）、通常ケア群 325例（11.3％）（100人・年当たり2,37イベント）が主要エンドポイントを発症しました（ハザード比［HR］ 1.04［95％CI 0.89〜1.21］、p=0.65）。アロプリノール群の288例（10.1％）と通常ケア群の303例（10.6％）が何らかの原因で死亡しました（HR 1.02［95％CI 0.87〜1.20］、p＝0.77）。
コメント
痛風の既往がない虚血性心疾患患者において、アロプリノールが心血管イベントの発症を抑制する可能性が報告されていますが、充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、60歳以上の虚血性心疾患患者で痛風の既往がない患者において、アロプリノール療法と通常ケアにランダムに割り付けられた参加者の間で、主要アウトカム（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死の複合）に差はありませんでした。また全死亡においても差がありませんでした。
虚血性心疾患を有する患者において、アロプリノールは心血管リスクを高めず安全に使用できるようですが、リスクの低減効果はないようです。
✅まとめ✅ 60歳以上の虚血性心疾患患者で痛風の既往がない患者を対象としたこの大規模ランダム化臨床試験において、アロプリノール療法と通常ケアにランダムに割り付けられた参加者の間で、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死という主要アウトカムに差はなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：アロプリノールは、痛風患者の治療に用いられる尿酸降下薬である。これまでの研究で、アロプリノールはいくつかの心血管系パラメータに良い影響を与えることが示されている。ALL-HEART試験は、アロプリノール療法が虚血性心疾患患者の主要な心血管系転帰を改善するかどうかを明らかにすることを目的とした試験である。
方法：ALL-HEART試験は、イングランドとスコットランドの18の地域センターで行われた多施設共同前向きランダム化オープンラベル盲検エンドポイント試験で、424のプライマリケア施設から患者を募集した。対象は60歳以上で、虚血性心疾患を有し、痛風の既往がない患者でした。参加者は、ウェブベースのアプリケーションまたは双方向音声応答システムを介してアクセスする中央ウェブベースのランダム化システムを用いて、1日600mg（ベースラインで中程度の腎障害を有する参加者は1日300mg）に増量したアロプリノールの経口投与または通常ケアの継続に、ランダム（1：1）に割付けられた。
主要評価項目は、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死の複合心血管系エンドポイントであった。
Cox比例ハザードモデルによるハザード比（アロプリノールと通常ケアの比較）で、修正intention-to-treat解析（ランダムに割り付けられた患者が後に除外基準のいずれかに合致することが判明した場合を除く）で優劣を評価した。
安全性解析対象者は、修正intention-to-treat解析の通常ケア群の全患者と、アロプリノール群の無作為化された薬剤を少なくとも1回服用した患者とした。
本試験は、EU臨床試験登録、EudraCT 2013-003559-39、ISRCTN、ISRCTN32017426に登録されている。
所見：2014年2月7日から2017年10月2日の間に、5,937例の参加者が登録され、その後、アロプリノール投与または通常ケアにランダムに割り付けられた。ランダム化後に216例を除外した後、5,721例（平均年齢 72.0歳［SD 6.8］、男性 4,321例［75.5％］、白人 5,676例［99.2％］）が修正 intention-to-treat集団に含まれ、アロプリノール群 2,853例、通常のケア群 2,868例であった。本試験における平均追跡期間は4.8年（1.5年）であった。主要評価項目の発生率にランダム化治療群間の差は認められなかった。アロプリノール群 314例（11.0％）（100人・年当たり2.47イベント）、通常ケア群 325例（11.3％）（100人・年当たり2,37イベント）が主要エンドポイントを発症した（ハザード比［HR］ 1.04［95％CI 0.89〜1.21］、p=0.65）。アロプリノール群の288例（10.1％）と通常ケア群の303例（10.6％）が何らかの原因で死亡した（HR 1.02［95％CI 0.87〜1.20］、p＝0.77）。
解釈：60歳以上の虚血性心疾患患者で痛風の既往がない患者を対象としたこの大規模ランダム化臨床試験において、アロプリノール療法と通常ケアにランダムに割り付けられた参加者の間で、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死という主要アウトカムに差はなかった。
資金提供：英国国立医療研究機関（National Institute for Health and Care Research）
引用文献
Allopurinol versus usual care in UK patients with ischaemic heart disease (ALL-HEART): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial
Isla S Mackenzie et al. PMID: 36216006 DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01657-9
Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01657-9.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36216006/
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